JBCS

INTRODUÇÃO

Desde meados do século XX, os compostos orgânicos contendo flúor, conhecidos como organofluorados, têm grande destaque, devido a suas muitas aplicações industriais.^1-8 Os organofluorados são amplamente encontrados em produtos que fazem parte do cotidiano do mundo moderno, tais como, gases refrigerantes, extintores de incêndio, solventes, surfactantes, propelentes em aerossóis, bateria de lítio recarregável,^6,7 polímeros de alta resistência química e térmica,^1-9 cristais líquidos,¹⁰ radiofármacos em tomografia por emissão de pósitrons (PET, do inglês "positron emission tomography"),¹¹ agroquímicos¹² e, principalmente, em fármacos.^13-16 Por exemplo, em 2011, 7 dos 35 novos medicamentos aprovados e 3 dos 10 mais vendidos no mundo eram organofluorados.¹⁷

Por esta importância, a química dos organofluorados é alvo de muitas revisões abrangentes, desde as mais clássicas e tradicionais¹⁸ às mais atuais.^19-22 O principal objetivo desta revisão é abordar os principais métodos clássicos e modernos para a formação seletiva de ligações C-F.

O flúor é o mais eletronegativo dos elementos, pequeno se comparado aos outros halogênios e não é muito maior que o hidrogênio. Flúor (1s², 2s², 2p⁵) tem o menor raio atômico e alta carga nuclear com nove prótons. Assim, a remoção de um elétron de um átomo de flúor para gerar F⁺ é extremamente difícil, pois eles estão seguros pela carga nuclear. O átomo de flúor pode prontamente aceitar um elétron, que preenche o orbital 2p, resultando em uma carga negativa estabilizada pelo núcleo eletropositivo.²⁰ Assim, em contraste com os outros halogênios, o flúor caracteriza-se por um único estado de oxidação (-1), podendo formar compostos com outros elementos, tanto compartilhando um elétron em ligações covalentes, quanto recebendo um elétron para produzir um íon fluoreto (F-).

O flúor é monoisotópico (100% de abundância natural) e tem peso atômico de 18,99840. No entanto, outros cinco isótopos artificiais e radioativos são descritos. O isótopo ¹⁸F possui meia-vida de 109,7 minutos e tem sido largamente utilizado em tomografia por emissão de pósitrons (PET) em substâncias radiomarcadoras, sendo a fluorodesoxiglicose a mais utilizada.¹¹

O F₂ é um gás altamente tóxico e um dos mais reativos dos elementos químicos. Em condições apropriadas, ele reage combinando-se direta e violentamente com quase todos os elementos,¹ e esta alta reatividade é atribuída à repulsão entre os seus elétrons. Assim, é de se esperar não encontrar o flúor molecular na natureza. No entanto, ele é largamente disseminado na crosta terrestre, sob a forma de fluoretos, ocorrendo principalmente como CaF₂, conhecido como fluorita (o mineral puro) ou fluorspar, quando associado a outros minerais tais como SiO₂, CaCO₃, BaSO₄, PbS e ZnS. Outros minerais bem conhecidos, que contêm flúor, são a criolita (Na₂AlF₆), a fluorapatita (Ca₅(PO₄)₃F) e o topázio (Al₂SiO₄(F,OH)₂).^1-8 A reação entre a fluorita e o ácido sulfúrico fornece o ácido fluorídrico HF, que é um dos principais derivados manufaturados do flúor. Devido a sua alta volatilidade, grande afinidade pela água e alta ação corrosiva e tóxica, o ácido fluorídrico anidro (AHF) não é facilmente preparado, purificado ou manipulado.

O isolamento do flúor molecular se deu a partir da eletrólise do HF, feita por Henri Moissan em 1886, após 74 anos de esforços contínuos e acidentes trágicos, que envolveram vários cientistas.²³

 

COMPOSTOS ORGANOFLUORADOS

O primeiro relato sobre a obtenção de compostos organofluorados é datado de 1835, quando Dumas e Peligot aqueceram uma mistura de sulfato de dimetila com fluoreto de potássio e obtiveram um produto que foi identificado como fluoreto de metila (CH₃F). No entanto, o químico belga Frederic Swarts é considerado o pioneiro na área de organofluorados, pois no período de 1890-1930 sistematizou a preparação dos primeiros alcanos, alcenos e ácidos carboxílicos polifluorados.²⁴ Suas reações eram baseadas em metátese usando SbF₃Br₂ ou HgF.

Em 1930, Midgley e Henne sintetizaram alguns fluorocarbonos, que se mostraram refrigerantes eficientes e lubrificantes de alta resistência térmica e química. Esta última propriedade foi valiosa durante a 2ª Guerra Mundial, quando no Projeto Manhattan²⁵ polímeros de tetrafluoroetileno foram utilizados como gaxetas e válvulas em plantas de enriquecimento de ²³⁵U, a partir do altamente corrosivo UF₆. Este fato foi sem dúvida um marco que promoveu o grande desenvolvimento na pesquisa dos compostos organofluorados. A partir daí se instalou a primeira planta industrial para a produção de flúor elementar²⁶ e grandes avanços foram obtidos com a geração de enorme variedade de materiais para vários seguimentos industriais.

Os efeitos que a introdução de flúor conferem às moléculas orgânicas são atribuídos a quatro principais características: 1) Alta eletronegatividade do flúor, que resulta em significantes alterações das características eletrônicas do composto, modificando a reatividade dos grupos vizinhos; 2) A maior resistência da ligação carbono-flúor (485 KJ mol^-1), quando comparada à de carbono-hidrogênio (413 KJ mol^-1), que resulta em aumento da estabilidade química e térmica da molécula. Por exemplo, um fármaco pode percorrer o caminho biológico sem ser metabolizado; 3) Como o átomo de flúor possui o raio de van der Waals (1,35Å) não muito maior que o hidrogênio (1,20Å), a sua introdução causa pouco impacto estérico, podendo mimitizar o H no sítio ativo; 4) A lipofilicidade dos compostos contendo flúor, comparada a análogos não fluorados é normalmente aumentada, permitindo a sua passagem através das membranas lipídicas.

A ligação C-F é a base da química dos organofluorados e muitas revisões estão fundamentadas nela.^6,26 A alta electronegatividade do flúor confere maior polarização à ligação C-F fazendo com que ela tenha menor caráter covalente. Esta polarização também diminui a habilidade doadora do flúor, impedindo que ele se envolva em ressonância ou interações como aceptor de ligação de hidrogênio.²⁰

Embora na ligação C-F o carbono tenha uma expressiva densidade de carga positiva, capaz de atrair um nucleófilo, o F^- não é um bom grupo de saída na química orgânica, particularmente em reações de substituição nucleofílica bimolecular (S_N2). Esta ligação é muito forte e o seu caráter iônico e a estabilização eletrostática são suficientes para resistir à polarização em direção ao fluoreto livre. No entanto, o F^- pode ser um excelente grupo de saída em reações de substituição nucleofílica aromática (S_NAr), nas quais um nucleófilo ataca um anel aromático deficiente de elétrons, ativado por um grupo eletroatrator em posição conjugada ao grupo de saída, formando o Complexo de Meisenheimer (Esquema 1). Neste, o sistema aromático é quebrado e a sua decomposição leva ao produto de substituição. A etapa determinante da velocidade destas reações é a adição do nucleófilo e, sendo assim, a facilidade em se quebrar a ligação C-F não afeta a velocidade.

 

 

Os fluoroaromáticos são importantes devido a suas aplicações como fármacos, agroquímicos, polímeros e cristais líquidos. Industrialmente, eles são preparados pelo processo clássico de Balz-Schiemann^22,27 (diazotação de aminas seguida pela decomposição do tetrafluoroborato de diazônio, termicamente ou em presença de HF), por reações conhecidas como "halex"²⁸ (substituição de outros átomos de halogênio por um de flúor) ou ainda por fluoração direta com F₂. A troca por outros halogênios (halex) tem sido o método de escolha para a obtenção de organofluorados, pois, na maioria das vezes, envolve matérias primas cloradas ou bromadas de baixo custo e facilmente disponíveis. Além disto, outros grupos funcionais presentes na molécula são inertes. No entanto, a desvantagem deste método é que as matérias primas precisam ser devidamente funcionalizadas para que seja possível a troca dos halogênios.

Alguns problemas ambientais têm sido associados aos compostos organofluorados.⁴ O principal deles é a destruição da camada de ozônio pelos gases refrigerantes clorofluorocarbonetos (CFC), que através de fotólise liberam radical cloro, que reage com o ozônio. Os CFCs foram banidos como resultado do Protocolo de Montreal, de 1987,²⁸ que exigiu alternativas tecnológicas para substituí-lo pelos hidrogeniofluorocarbonetos (HFC). Outro problema é a durabilidade dos compostos altamente fluorados, que são pouco degradados, com vidas ambientais longas e que podem acumular-se em níveis perigosos nos organismos.²⁹ No entanto, a química de flúor tem um papel importante nas tecnologias limpas, pois os organofluorados são de alta eficiência e, portanto, consumidos em menor dosagem. Isto tem como consequência a redução de utilização de materiais e energia ao longo da cadeia produtiva, levando à redução de transporte, consumo de matérias-primas, embalagem e formação de resíduos. Mesmo assim, existem sérios problemas associados a algumas produções industriais destes produtos. O reconhecimento destes problemas permite a criação de melhores produtos químicos, com menor impacto ambiental e alternativas mais limpas.⁴

Os organofluorados são relativamente raros na natureza,³⁰ sendo o mais comum o tóxico monofluoroacetato,³¹ que é ingrediente ativo de pesticidas e encontrado na Dichapelatum chymosum e em algumas outras bactérias.

 

OBTENÇÃO DOS ORGANOFLUORADOS

A obtenção dos organofluorados é principalmente baseada em métodos sintéticos e muitas revisões detalhadas estão disponíveis na literatura.^18-22,32

As fluorações de substratos orgânicos são convenientemente divididas em três grupos, de acordo com o produto obtido: perfluoração, trifluorometilação e fluoração seletiva. Nesta revisão serão apresentados apenas os processos de fluoração seletiva.

Fluorações diretas são aquelas que substituem hidrogênio por flúor. Elas são divididas em fluoração seletiva direta (SDF, do inglês selective direct fluorination) e perfluoração. A SDF converte uma ligação C-H específica de um substrato em uma ligação C-F.

São chamados compostos perfluorados aqueles em que todos os hidrogênios na molécula foram substituídos por átomos de flúor. Eles são denominados pelo prefixo perfluoro- ou pelo símbolo F-. Moléculas cíclicas e heterociclas perfluoradas são representadas pela letra F centrada no anel, enquanto os perfluoralquilas de cadeias abertas são representados por R_F ou R_f (Figura 1).

 

 

As reações para produzir compostos altamente fluorados, geralmente, envolvem fluorações oxidativas de sistemas insaturados ou a troca de outros halogênios e hidrogênios por flúor. São usados substratos baratos como hidrocarbonetos, mas as reações não são seletivas e, frequentemente, todos os hidrogênios da molécula são substituídos. As perfluorações são geralmente obtidas com F₂, com fluoretos metálicos ativados ou por eletroquímica.^33-36 As fluorações diretas com F₂, se não forem controladas, são altamente exotérmicas e resultam, na maioria das vezes, em fogo, explosão e degradação dos hidrocarbonetos, gerando uma mistura de alcanos fluorados gasosos, de baixo peso molecular. Contudo, a passagem de F₂ diluído em gás inerte (N₂ ou He), através do meio reacional contendo o composto orgânico em fase gasosa ou a baixa temperatura, tem levado à preparação de compostos perfluorados.^13,33-36 A perfluoração é uma técnica importante para a obtenção de precursores sintéticos (Building blocks).³⁵

A trifluorometilação é o processo de perfluoração de um grupo metila e, em geral, é tratada em revisões independentes, devido à importância dos produtos trifluorometilados na indústria farmacêutica e agroquímica (Figura 2). Existem inúmeros métodos de obtenção de moléculas trifluorometiladas, e este assunto não será tratado nesta revisão.³⁷

 

 

FLUORAÇÃO SELETIVA

O maior desafio na química de organofluorados é a introdução de um átomo de flúor em um sítio específico da molécula, exigindo a escolha do melhor reagente e das condições a serem utilizadas. Esta etapa é governada por duas estratégias. Na primeira, o átomo de flúor pode ser incorporado logo no início da síntese, o que pode levar à alteração da reatividade dos intermediários nas etapas posteriores. Na segunda, a fluoração pode ser feita nas últimas etapas, podendo também causar transformações nos grupos funcionais já incorporados à molécula. Assim, embora haja um grande número de reagentes e processos, as fluorações específicas ainda são desafiadoras.

Para melhor entendimento deste problema recomenda-se a recente revisão de Liu¹⁵ e colaboradores que analisaram o perfil de 40 novos fármacos fluorados, introduzidos no mercado entre 2001 a 2011. Além da discussão do papel específico do flúor no desenvolvimento destas moléculas, eles também apresentam a síntese de cada composto, enfatizando os métodos de fluoração de cada um.

A introdução seletiva de átomos de flúor para a obtenção de organofluorados é melhor entendida pelo tipo de reação:

➢ Transferência nucleofílica de flúor

➢ Transferência eletrofílica de flúor

➢ Processos enzimáticos de fluoração

 

TRANSFERÊNCIA NUCLEOFÍLICA DE FLÚOR

Este método é de longe o mais largamente utilizado para produzir organofluorados. A estratégia básica envolve o deslocamento de um grupo de saída em uma reação de metátese, onde um reagente age como uma fonte de fluoreto. As trocas mais comuns são as de outros halogênios por flúor (halex, do inglês halogens exchange), embora muitos outros grupos possam ser substituídos.

Um dos aspectos importantes desta transferência é o tipo de fonte de fluoreto a ser utilizada. Além da reatividade de cada substrato, para a correta escolha do agente de fluoração deve-se observar certas propriedades, tais como: reatividade, nucleofilicidade, solubilidade, higroscopicidade e estabilidade. Certamente, a dupla característica, nucleofílica e básica, do fluoreto é o maior desafio na busca de bons reagentes de fluoração, como será discutido a seguir.

Fluoretos de metais alcalinos

Os fluoretos de metais alcalinos, em diferentes solventes, são os mais empregados para esta transferência. O mais largamente utilizado é o fluoreto de potássio (KF), o qual é muito mais reativo que o fluoreto de sódio e mais barato e menos higroscópico que o fluoreto de césio. A ordem decrescente de reatividade destes sais é: CsF > RbF > KF >> NaF.

Em trabalhos mais antigos são encontradas referências ao uso de solventes hidroxilados como glicóis,³⁸ mas a forte solvatação por ligações de hidrogênio diminui a nucleofilicidade do fluoreto.³³ Hoje, os solventes apróticos polares, tais como dimetilsulfóxido (DMSO), sulfolana, N-metilpirrolidona (NMP) e dimetilacetamida (DMAc) dominam a literatura, pois as ligações de hidrogênio são minimizadas e a nucleofilicidade do fluoreto é mantida. No entanto, as transferências nucleofílicas são altamente dependentes de grupos ativadores no substrato (Esquema 2).

 

 

Com o aumento do tamanho do átomo do metal alcalino, a energia reticular é menor, aumentando a higroscopicidade e a solubilidade em solventes apróticos polares. Deste modo, a solubilidade do fluoreto de potássio, nestes solventes, é muito baixa (KF em DMSO a 25 ºC contém 8 mg de fluoreto/100mg de solvente)³⁹ e as reações ocorrem em fase heterogênea. Vários métodos são empregados para aumentar a solubilidade do fluoreto de potássio tais como: complexos catiônicos, catálise por transferência de fase, aumento da área superficial do reagente. Éteres em coroa, tal como 18-crown-6, apesar de tóxicos e caros, são utilizados em fluorações como complexos catiônicos. No sistema KF-18-crown-6 em acetonitrila o cátion do metal alcalino é complexado pelos oxigênios do ligante, permitindo a transferência do fluoreto em solução. Este fluoreto não solvatado foi chamado de "naked fluoride" ou fluoreto exposto. Embora em alguns exemplos haja um aumento da atividade da fluoração, há evidências de que este complexo exista como um compacto par de íons, podendo agir como base ou nucleófilo.⁴⁰

A catálise por transferência de fase é uma outra alternativa para facilitar a transferência do fluoreto em solventes apróticos polares. O cátion do catalisador é solúvel no solvente orgânico e capta o fluoreto da superfície do sólido insolúvel (KF), facilitando a reação homogênea. Os mais utilizados são os sais de amônio quaternário e os sais de tetrafenilfosfônio (Ph₄P⁺Br^-). Este último pode aumentar a velocidade inicial de reação em até 200 vezes.⁴¹

O aumento da área superficial também foi uma estratégia muito utilizada na tentativa de modificar a forma física do reagente, tornando a reação heterogênea do fluoreto mais efetiva. A utilização de KF spray-dried⁴² ou freezer dried⁴³ mostrou-se mais eficiente que o KF seco a altas temperaturas.

Outra técnica que tem sido bastante explorada para facilitar as reações de fluoração é o uso de líquidos iônicos.^44-47 Devido à basicidade do íon fluoreto, as substituições nucleofílicas em cadeias alifáticas fornecem reações secundárias indesejáveis, como a eliminação ou β-hidroxilação (Esquema 3a). Este problema tem sido minimizado com o emprego de líquidos iônicos. Em 2002,⁴⁴ um método eficiente para a síntese de fluoroalcanos, a partir de mesilato ou halogenetos de alquila, através da reação de substituição nucleofílica, usando KF e líquidos iônicos (tetrafluoroborato de 1-butil-3-metilimidazólio - [bmim][BF₄]), foi descrito por Kin e colaboradores (Esquema 3b). Neste método, o uso de líquidos iônicos aumentou significativamente a reatividade do KF, reduzindo a formação dos subprodutos. Eles também observaram que a adição de pequenas quantidades de água ao líquido iônico levava à redução da formação de subprodutos, tais como, alcenos ou álcoois. Esta percepção os levaram a utilizar álcoois terciários e primários nestas reações, pois a solvatação do ânion fluoreto diminui a sua basicidade e aumenta a nucleofilicidade⁴⁵ (Esquema 3c).

 

 

Em 2008, Chi⁴⁶ e colaboradores combinaram, em uma única molécula, um líquido iônico e um álcool terciário, o mesilato de hidroxi-2-metil-n-propil-3-n-butilimidazólio (1) e o usaram como solvente para a fluoração, obtendo produtos em excelentes rendimentos (Esquema 4).

 

 

Fontes suavizadas de ácido fluorídrico

O HF anidro é difícil de ser manuseado, pois é tóxico, altamente corrosivo e possui baixo ponto de ebulição (19,5 ºC). Além de requerer o uso de pressões reduzidas, ele reage trocando halogênios, saturando ligações duplas e triplas e levando a produtos de rearranjo e oligomerização. Apesar destes inconvenientes, o HF é uma fonte muito barata e disponível de fluoreto.

Uma considerável diminuição de sua agressividade e aumento da seletividade pode ser obtida através da associação de HF com bases orgânicas. O reagente se torna mais fácil de manusear, a acidez do meio é diminuída e a nucleofilicidade aumentada. O problema de rearranjo é reduzido e aumenta-se a facilidade de fluorações seletivas.

O Reagente de Olah,⁴⁸ que também é conhecido como PPHF (pyridinium polyhydrogen fluoride) ou Py-HF é o exemplo mais comum destas associações. O HF pode ser dissolvido em piridina em até 70% do seu peso, fornecendo uma solução estável, que a temperaturas de até 50 ºC não desprende HF. O Py-HF (70% HF/30% piridina) parece conter uma pequena quantidade de HF livre em equilíbrio, que age como um reservatório de HF anidro em um meio líquido. A combinação de HF com bases orgânicas tem sido empregada em uma variedade de fluorações com bons resultados⁴⁹ (Esquema 5).

 

 

Outra base utilizada para suavizar o HF é a trietilamina, obtendo-se o trihidrofluoreto de trietilamina (TREAT-HF) ou Et₃N-HF. Este reagente é um líquido higroscópico com a meia-vida de um ano, que pode ser utilizado em reações de fluoração de uma variedade de compostos. Ele não causa corrosão em vidro e a sua nucleofilicidade é relativamente baixa, quando comparada com outras fontes de íon fluoreto. No entanto, ele é capaz de promover a substituição de grupos de saída ativados, sob condições forçadas. Este reagente foi utilizado com sucesso em reator de micro-ondas⁵⁰ (Esquema 6).

 

 

Embora os complexos Py-HF e Et₃N-HF sejam líquidos à temperatura ambiente e fáceis de serem manuseados, eles reduzem a acidez do sistema e, assim, podem interferir com catalisadores metálicos. Em 2014, Hammond e colaboradores desenvolveram um novo complexo 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona/HF (DMPU/HF),⁵¹ que é barato e disponível comercialmente. O DMPU é um bom aceptor de hidrogênio para formar complexo com HF, um nucleófilo fraco e não compete com o HF em reações nucleofílicas. O DMPU/HF é uma boa fonte de fluoreto, especialmente em reações de catálise com metais de transição. Eles utilizaram o DMPU/HF em reações regiosseletivas de mono e difluoração de alquinos, catalisadas por ouro (Au-1) (Esquema 7).⁵¹

 

 

Fluoretos de fosfônio

Os fluoretos derivados de fósforo tem se mostrado efetivos para a transferência nucleofílica de flúor. O difluoreto de hidrogênio (ou bifluoreto) de tetrafenilfosfônio, Ph₄P⁺HF₂^-, é descrito como não reativo por possuir uma forte ligação de hidrogênio, porém, quando extremamente seco, apresenta excelente propriedade de fluoração.⁵²

Beaumont e colaboradores descreveram a síntese de um sal quaternário de fósforo (2), que foi utilizado como fonte de íon fluoreto em reações de fluoração de α-bromo-cetonas (3) (Esquema 8).⁵³

 

 

Fluoreto de tetralquilamônio

A baixa solubilidade dos fluoretos metálicos tem levado à busca de outras fontes de íon fluoreto. Por exemplo, os fluoretos de tetralquilamônio têm sido utilizados com bons resultados. Entre eles destacam-se o fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF) e o fluoreto de tetrametilamônio (TMAF). O TBAF é extremamente higroscópico e instável termicamente, podendo sofrer "Degradação de Hofmann" quando submetido à secagem. Esta degradação provoca uma eliminação E₂ na cadeia de carbonos, levando à formação de olefinas.⁵⁴ Contudo, quando cuidadosamente seco, pode ser obtido como um óleo contendo menos que um mol equivalente de água em relação ao fluoreto e pouco contaminado com produtos de decomposição.⁵⁴ Este óleo é solúvel em vários solventes (THF, por exemplo) e serve para fluorar substratos alifáticos⁵⁵ e aromáticos,⁵⁶ que sejam reativos a baixas temperaturas ou que reajam rapidamente à temperatura ambiente, pois possui baixa estabilidade. A desvantagem deste método é que o mol equivalente de água residual forma fortes ligações de hidrogênio com o fluoreto, o qual transfere densidade eletrônica para o oxigênio, formando um centro nucleofílico secundário, levando à formação de subprodutos hidroxilados ou fenólicos.

Em 2005, DiMagno e Sun⁵⁷ obtiveram o TBAF anidro, altamente nucleofílico, através da substituição aromática nucleofílica com cianeto de hexafluorobenzeno (4), mostrado no Esquema 9a.⁵⁸ Este TBAF anidro foi utilizado como reagente de fluoração à temperatura ambiente para reações de halex e fluorodenitração (Esquema 9b).^59,60

 

 

O TMAF não possui ligação C-C para sofrer a "Degradação de Hofmann", porém, até 1990, não se acreditava obtê-lo na forma anidra. Porém, Christe e colaboradores desenvolveram uma trabalhosa metodologia para obtenção do TMAF anidro, na qual o hidróxido de tetralquilamônio foi tratado com HF, sob atmosfera de nitrogênio.⁶⁰ O TMAF é comercialmente disponível como um sal tetraidratado e foi seco a 100 ºC, por 7 dias, sob alto vácuo, formando um sólido branco higroscópico. A higroscopicidade deste composto é significativamente menor que o TBAF.^61-64

O TMAF anidro mostrou-se muito mais efetivo que o tradicional KF em reações de fluorodenitração⁶¹ e halex⁶⁵ (Esquema 10). A maior reatividade pode ser explicada pela maior solubilidade do cátion tetrametilamônio em uma série de solventes apróticos polares, onde não ocorrem ligações de hidrogênio, aumentando a nucleofilicidade do íon fluoreto.

 

 

Tetrafluoroboratos e trifluoreto de boro

O processo de Balz-Schiemann¹⁷ é o mais clássico para obtenção de compostos aromáticos fluorados e foi descrito pela primeira vez em 1927.⁶⁶ Neste processo, a amina aromática é diazotada em presença de ácido tetrafluorbórico, formando o sal de diazônio, que após isolamento e decomposição forma o produto aromático fluorado (Esquema 11). A principal desvantagem deste processo é o isolamento de um sal de diazônio instável. Mesmo assim, ele é utilizado industrialmente, pois não requer outros grupos ativantes no anel.

 

 

A preparação de m-fluoro-trifluorometilbenzeno (6) a partir de m-amino-trifluorometilbenzeno (5) foi feita através de diazotação e clivagem do sal de diazônio in situ, usando-se BF₃.Et₂O como fonte de fluoreto⁶⁷ (Esquema 12).

 

 

O BF₃.OEt₂ tem sido muito utilizado como fonte de fluoreto em uma grande variedade nas reações de abertura de epóxidos e aziridinas, adicionando-se em arenos e alquenos, em clorofluoração, iodofluoração, nitrofluoração, hidroxifluoração, sulfenilfluoração de arenos e outras. Uma revisão completa sobre todos estes processos foi publicada recentemente por Davies e colaboradores.⁶⁸

O Esquema 13 apresenta um exemplo de obtenção de azabiciclos fluorados usando BF₃.OEt₂. Nesta reação, o BF₃ reage como ácido de Lewis e como fonte de fluoreto para aciclização/fluoração.⁶⁹

 

 

Reagentes de fluoração nucleofílica contendo enxofre

Uma revisão completa sobre reagentes de fluoração contendo enxofre foi recentemente publicada e relata experimentos de 1958 a 2014.⁷⁰ A Figura 3 apresenta os principais reagentes nucleofílicos contendo enxofre.

 

 

Tetrafluoreto de enxofre (SF₄)

O SF4 é tóxico e possui baixo ponto de ebulição (-40 ºC), o que o torna difícil de manusear e, ainda, tem como solvente e catalisador o HF anidro. Mesmo assim este reagente é muito versátil, pois reage com compostos carbonílicos, haletos e álcoois, como mostra a figura abaixo^71,72 (Esquema 14).

 

 

A substituição de um ou mais átomos de flúor do SF₄ por um grupo amino secundário fornece produtos mais estáveis, fáceis de manusear e de maior seletividade, ou seja, com menos reações laterais de eliminação e/ou rearranjo (Figura 3).

Derivados de SF₄

A literatura é dominada pelo Et₂N-SF₃, dietilamino trifluoreto de enxofre ou DAST, como é conhecido.^73,74 O DAST é um reagente disponível comercialmente, um pouco menos reativo e muito mais seletivo que SF₄ e tem sido largamente empregado na fluoração de carbonilas cetônicas e aldeídicas, para produzir análogos de vários produtos biologicamente ativos. Nós utilizamos o DAST na gem-difluoração de isatinas (8), obtendo 3,3-diflúor-2-oxindoís (9), que são versáteis intermediários na síntese dos gem-difluoroacetamidas⁷⁵ (10) e 3-fluoroindóis⁷⁶ (11) (Esquema 15). Para a obtenção de derivados 1,2,3-triazóis com atividade anti-Micobacterium tuberculosis o DAST foi empregado para a monofluoração de álcool e difluoração de aldeídos (Esquema 16).⁷⁷

 

 

 

 

Na década de 90, Lal descreveu um outro derivado do DAST, o bismetoxietil trifluoreto de enxofre (Deoxofluor).⁷⁸ Ambos os reagentes são preparados através da reação do tetrafluoreto de enxofre com a amina sililada precursora. O Deoxofluor, comercialmente disponível, é termicamente mais estável que o DAST, o qual é limitado por não suportar temperaturas superiores a 90 ºC.⁷⁹ Ele é utilizado em reações de fluoração de aldeídos e cetonas, álcoois, ácidos carboxílicos, entre outros⁸⁰ (Esquema 17).

 

 

Outros agentes de desoxifluoração foram desenvolvidos, todos buscando obter maior estabilidade, tais como os sólidos morfolina trifluoreto de enxofre (MOST),⁸¹ Xtalfluor-E⁸² e Xtalfluor-M.

Fluoreto de perfluoro-1-butanosulfonila (PBSF)

Este é um reagente antigo,⁸³ que pode ser fabricado em grande escala, sendo de fácil manipulação. Mais recentemente, ele tem sido usado na substituição seletiva de hidroxilas de álcool para o composto monofluorado. Em 2009, Zhao e colaboradores utilizaram a combinação de PBSF e trifenildifluorosilicato de tetrabutilamonio (TBAT) como fonte de fluoreto e realizaram fluorações de álcoois primários e secundários em altos rendimentos⁸⁴ (Esquema 18).

 

 

4-terc-butil-2,6-dimetilfeniltrifluoreto de enxofre (Fluolead)

Este reagente contém a ligação C-S que é muito mais forte que a ligação N-S, dos derivados de SF₄, sendo mais estável que o DAST.⁸⁵ O Fluolead foi utilizado na preparação de 4-fluoropirrolidinas (12), usadas como sintons para síntese de inibidores de dipeptidil peptidase‑IV (DDP-IV), para o tratamento de diabetes (Esquema 19).⁸⁶

 

 

Difluorotrimetilsilicato de tris(dimetilamônio)sulfônio (TASF)

O TASF tem sido descrito nas mais diversas aplicações, tais como clivagem da ligação Si-O e Si-C=O e na preparação de sais de sulfônio.⁸⁷ Ele também tem sido reportado como agente de fluoração nucleofílica para a introdução do flúor em moléculas orgânicas, através do deslocamento do halogênio e hidroxila.⁸⁷ Carboidratos fluorados foram obtidos através da fluoração nucleofílica em TASF, com bons rendimentos reacionais (Esquema 20).

 

 

α-Fluoraminas como agentes de fluoração

A Figura 4 apresenta os principais reagentes de fluoração nucleofílica baseados nas α-fluoraminas.

 

 

2,2-Diflúor-1,3-dimetilimidazolidina (DFI)

O DFI é um agente de desoxifluoração, comercialmente disponível e fácil de manipular, que é utilizado para transformações de grupos funcionais contendo oxigênio para o fluoreto correspondente. O DFI pode ser preparado através da reação de halex do cloreto de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolio (13), utilizando KF spray-dried como agente de fluoração⁸⁸ (Esquema 21).

 

 

O DFI é termicamente mais estável que o DAST e o Deoxofluor, iniciando o seu processo de decomposição a 150 ºC. Ele pode ser utilizado na conversão de alcoóis primários, secundários e terciários a compostos monofluorados e aldeídos e cetonas a compostos gem-difluorados (14), com bons rendimentos reacionais⁸⁸ (Esquema 22).

 

 

N,N-dietil-α,α-diflúor(m-metilbenzil)amina (DFMBA)

Em 2004, Hara e colaboradores reportaram a DFMBA, que tem alta estabilidade térmica e tem sido utilizada para desoxifluoração de dióis⁸⁹ em carboidratos⁹⁰ (Esquema 23).

 

 

1,1,2,2-tetrafluoretil-N,N-dimetilamina (TFEDMA)

O TFEDMA é um reagente seletivo para a fluoração nucleofílica de alcoóis primários. É termicamente estável e seu custo é relativamente baixo, e também pode ser utilizado na conversão de aldeídos e cetonas para compostos gem-difluorados, ácidos carboxílicos e sulfônicos para fluoretos de acila e sulfonila.⁹¹

Utilizando-se este reagente, o colesterol (15) foi submetido à reação de fluoração com o TFEDMA, obtendo-se o produto fluorado (16) com bons rendimentos reacionais⁹¹ (Esquema 24).

 

 

Reagente de Ishikawa

O reagente de Ishikawa (N,N-dietil-1,1,2,3,3,3-hexafluoropropilamina) é um agente de fluoração⁹² usado na conversão de alcoóis em fluoretos de alquila e ácidos carboxílicos em fluoretos de acila. Este reagente consiste em uma mistura de dietil-(1,1,2,3,3-hexafluoropropil)amina e dietil-(E)-pentafluoropropenilamina em uma variedade de proporções. O reagente de Ishikawa é uma alternativa em relação ao DAST e, no caso de alcoóis secundários e terciários, pode ocorrer a formação de subprodutos de reação de eliminação.⁹³ Este reagente foi utilizado para a produção de derivados fluoroprolina (17) opticamente ativos, com rendimento reacional de 89%⁹³ (Esquema 25).

 

 

Phenofluor

Em 2001, o 1,3-bis(2,6-di-isopropilfenil)-2,2-diflúor-2,3-dihidro-1H-imidazol, denominado como Phenofluor, foi preparado a partir do cloreto de N,N-imidazolio-diaril-2-cloro,⁹⁴ por fluoração com CsF em CH₃CN. O Phenofluor é um sólido que pode ser manuseado em presença de ar, mas é hidrolisado em estocagem prolongada. Contudo, em tolueno seco ele não sofre decomposição por um período de dois meses. Ele foi utilizado como um novo reagente para desoxifluoração de uma série de fenóis.⁹⁵ O uso de Phenofluor forneceu 4-fluoranisol (18), em 82% de rendimento, utilizando tolueno em presença de três equivalentes de CsF (Esquema 26). Os autores mostraram que o uso de DAST, Deoxifluor, DFI e Xtalfluor-E e M, como fonte de fluoreto, para a mesma reação, não forneceu o 4-fluoranisol.⁹⁵

 

 

Em 2014, os autores apresentaram um novo método de preparação de Phenofluor, utilizando tolueno e CsF.⁹⁶ A quantidade de tolueno e do CsF, o tamanho do mesh do CsF e a velocidade de agitação do meio reacional foram importantes para a eficiência da síntese do Phenofluor. Com isto, eles expandiram o seu uso para heteroaromáticos.

IF₅-piridina-HF

O IF₅ foi primeiramente relatado por Hara e colaboradores como um reagente para a introdução seletiva de átomos de flúor em substratos orgânicos. Porém, o IF₅ é muito reativo e instável ao ar, decompondo-se em HF.⁹⁷

Quando o IF₅ foi misturado com a piridina-HF, formou-se o IF₅-piridina-HF como um sólido estável. Embora a sua reatividade seja mais baixa do que a de IF₅, ele pode ser usado com segurança para introduzir um, dois ou três átomos de flúor em posição α a sulfetos, através de reações de fluorodessulfurilação benzílica de sulfetos, tioacetais, e 2-(metiltio)-1,3-ditiano derivados⁹⁸ (Esquema 27).

 

 

BrF₃-KHF₂

O BrF₃-KHF₂ também foi preparado por Hara e colaboradores como um sólido estável ao ar e preparado a partir BrF₃ com KHF₂. Este reagente também foi usado em fluorodessulfurilação de sulfetos benzílicos, ditiocetais e acetais, glicosídeos, e mostrou-se mais reativo que IF₅-piridina-HF⁹⁹ (Esquema 28).

 

 

Fluorações nucleofílicas mediadas por metais de transição

Os metais de transição de cobre, paládio e prata têm sido utilizados para formações de ligações carbono-flúor em anéis aromáticos.¹⁰⁰

Nas fluorações nucleofílicas catalisadas por paládio, primeiro acontece a adição oxidativa do paládio(0) a um haleto de arila ou de triflato, formando o complexo de paládio(II) com o haleto. Em seguida, ocorre a troca entre os haletos no ligante, formando o complexo com o fluoreto, que então sofre a eliminação redutiva para formar a ligação C-F do fluoreto de arila¹⁰⁰ (Esquema 29).

 

 

Sendo o flúor o elemento mais eletronegativo, a ligação metal-flúor tem caráter mais iônico, tornando a eliminação redutiva mais lenta. Em 2008, houve o primeiro relato deste tipo de reação e, em 2009, Buchwald e colaboradores descreveram a eliminação redutiva a partir de um catalisador de paládio(II), utilizando um complexo volumoso contendo o ligante monodentado de fosfina, conhecido como t-BuBrettPhos^100,101 (Esquema 30).

 

 

A literatura também apresenta catálise com cobre (Cu^I - Cu^III)¹⁰² e diferentes complexos de rutênio e irídio.¹⁰³ A desvantagem destas reações é a limitação de uso de substratos com grupos funcionais que façam ligação de hidrogênio e também a necessidade de usar meio reacional anidro, o qual aumenta a basicidade do fluoreto.

 

TRANSFERÊNCIA ELETROFÍLICA DE FLÚOR

Existem algumas controvérsias sobre os reais mecanismos envolvidos nas transferências eletrofílicas e eletrofílicas-radicalares e muitos reagentes parecem se enquadrar bem em ambas as categorias.

Flúor elementar (F₂)

Em condições apropriadas o F₂ age como um eletrófilo, enquanto os substratos são os nucleófilos para a direta substituição de hidrogênio por flúor. Para diminuir a alta reatividade do flúor e realizar uma SDF, este gás é diluído em nitrogênio ou argônio. Assim, o F₂ também tem sido usado para a produção de outros reagentes eletrofílicos de flúor.^104,105

Sandford descreveu a utilidade do F₂ em uma série de SDF para obter produtos com bons rendimentos reacionais¹⁰⁶ (Esquema 31).

 

 

O F₂ tem pouca utilização como reagente em síntese orgânica, devido a sua reatividade incontrolável e não seletiva. No entanto, recentemente, está sendo utilizado em reatores de fluxo contínuo de gás-líquido. Nesta técnica, a escolha do sistema de solventes apropriado e o controle da temperatura fazem com que o gás de flúor possa ser utilizado como agente de SDF para uma série de substâncias aromáticas, carbonílicas, ésteres e benzaldeídos.¹⁰⁷

Fluoreto de perclorila (FClO₃)

O átomo de flúor no fluoreto de perclorila possui uma carga positiva parcial, devido ao estado de oxidação (+7) do cloro. As fluorações com este reagente só ocorrem após a formação de um íon carbânion antes da etapa de fluoração¹⁰⁸ (Esquema 32). A altas temperaturas ele sofre explosiva decomposição em contato com compostos orgânicos.³³

 

 

Reagentes F-O: CsSO₄F; CF₃OF e CH₃COOF

O fluoroxissulfato de césio, conhecido como CEFOX ou CFS, é obtido através da reação de F₂ em solução a 20% e uma solução de sulfato de césio, sob nitrogênio.¹⁰⁹ Este sal é razoavelmente estável, quando estocado em recipientes de polietileno, mas pode sofrer violenta decomposição se aquecido ou submetido a pressão mecânica. O CEFOX tem sido utilizado para fluorações de compostos aromáticos.^110,111

A utilização de fluoroxitrifluorometano ou hipofluorito de trifluorometano (CF₃OF) como agente eletrofílico de fluoração é mais restrita, pois este reagente é gasoso e reage com grupos eletrodoadores no anel aromático. Além disso, este reagente requer muitos cuidados na sua manipulação devido a sua alta toxicidade e reatividade.^110,112

O hipofluorito de acetila (CH₃COOF) é um reagente mais brando que o fluoroxitrifluorometano e serve para fluorar éteres aromáticos e anilinas.^105,113

Reagentes N-F

O maior problema com os agentes de fluoração eletrofílica é que estes compostos são frequentemente explosivos e de difícil manuseio.¹¹⁴ Durante muitos anos os reagentes eletrofílicos de flúor eram menos comuns que os nucleofílicos, uma vez que o átomo de flúor nestas moléculas apresenta uma carga positiva parcial. Porém, novos agentes eletrofílicos de flúor têm sido baseados na classe de compostos N-F, que apresentam boa estabilidade e fácil manuseio. Alguns exemplos são mostrados a seguir (Figura 5).

 

 

A baixa eletronegatividade do nitrogênio, quando comparado ao oxigênio, bem como a força da ligação N-F, quando comparada à ligação O-F, são fatores que diminuem a eletrofilicidade destes reagentes. Vários reagentes comerciais já estão disponíveis e são bem mais seletivos que os outros agentes.

O desenvolvimento de sais de N-fluoropiridíneo como agente de fluoração eletrofílica originou-se de um exaustivo trabalho de Umemoto e colaboradores.¹¹⁵ O sucesso para aplicação destes reagentes em reações de fluoração foi a descoberta de um contra-íon não-nucleofílico que é essencial para sua estabilidade. Estes reagentes são amplamente utilizados para fluoração de anéis aromáticos, carbânions, éteres enólicos, etc. Um exemplo do uso deste reagente é a síntese da prostaglandina lactona¹¹⁶ (19) (Esquema 33).

 

 

O Selectfluor é o reagente N-F mais conhecido, pois é estável e versátil. Desenvolvido por Banks e colaboradores,¹¹⁷ está disponível comercialmente, sendo aplicado para uma série de reações de fluoração, incluindo grupos arila, nucleosídeos, esteróides, etc. É um sólido não-higroscópico, termicamente estável, solúvel em poucos solventes polares, tais como, acetonitrila, N,N-dimetilformamida (DMF) e água,¹¹⁸ e por isto amplamente utilizado. Recentemente, Gang e colaboradores descreveram uma síntese eficiente de monoflúor-γ-lactonas (20) em bons rendimentos reacionais via substituição eletrofílica, utilizando o Selectfluor como agente de fluoração¹¹⁹ (Esquema 34).

 

 

Em 1984, os derivados sulfonilas foram inicialmente descritos por Barnette como versáteis agentes de fluoração.¹²⁰ Geralmente são preparados a partir da reação das amidas correspondentes com F₂, sob nitrogênio. DesMarteau e colaboradores descreveram a N-flúor-trifluorometilsulfonamida como o mais potente reagente de fluoração eletrofílica. A desvantagem deste reagente é a sua preparação, que ocorre através do uso do F₂.¹²¹ O Esquema 35 apresenta a reação de 1,5-dimethil-2-phenil-1H-pyrazol-3(2H)-ona (21), utilizando este reagente como agente de fluoração.¹²²

 

 

Em 1995, Davis e Han descreveram a síntese de N-flúor-benzenodissulfonamida (NFOBS) como uma alternativa em relação ao triflato de N-fluoropiridíneo e ao N-flúor-N-alquilsulfonamidas (Esquema 36).¹²³ Ele é um reagente efetivo para a fluoração de uma série de enolatos. É um sólido branco cristalino com ponto de fusão de 139-141 ºC, estável à temperatura ambiente por um ano quando estocado sob atmosfera inerte.

 

 

Outro reagente derivado de sulfonila é o N-fluorbenzenossulfonimida (NFSI), descrito por Differding em 1991. Este reagente, comercialmente disponível, tem se tornado popular, sendo menos potente que os derivados alquilsulfonamidas.¹²⁴ É facilmente preparado, sendo o reagente de escolha para uma monofluoração eletrofílica seletiva de enolatos e carbânions. Uma série de flavononas fluoradas foram sintetizadas, em bons rendimentos e com excelente diastereoseletividade, utilizando o NFSI como agente de fluoração (Esquema 37).¹²⁵

 

 

Recentemente, Nevado e colaboradores revisaram as reações de alqueno-aminofluoração mediadas por reagentes N-F.¹²⁶

Fluoretos de xenônio: XeF₂ e C₁₉XeF₆

O difluoreto de xenônio pode reagir com substratos aromáticos, com ligações duplas, com enol acetatos, enol éteres e enol silileteres.^127,128 O hexafluoreto de xenônio é muito reativo, mas pode ser suavizado, quando intercalado com grafite¹²⁹ para produzir C₁₉XeF₆. Este é estável em presença de ar e foi utilizado para produzir 5-fluorouracil (22), em 90% de rendimento, a partir de uracil¹²⁹ (Esquema 38).

 

 

PROCESSOS ENZIMÁTICOS DE FLUORAÇÃO

Em 1986, a bactéria Streptomices cattleia foi descoberta como sendo a responsável pela biossíntese de metabólitos organofluorados, formando o tóxico fluoracetato e fluorotreonina.¹³⁰ Desde então, sabe-se que organismos podem expressar enzimas, que são capazes de formar uma liga&cced, , , i, l;ão C-F. Apenas em 2002, foi isolada a primeira fluorinase, que catalisou uma reação de fluoração via biossintética.¹³¹ Anos depois, outras quatro fluorinases foram relatadas explorando-se o genoma de quatro cepas bacterianas diferentes.¹³² Estas enzimas estão envolvidas em metabolismos secundários, que liberam produtos naturais bioativos fluorados, quando as bactérias são cultivadas em meio contendo fluoreto. O Esquema 39 apresenta uma fluoração de S-adenosil-L-metionina (22) com a fluorinase 5'-flúor-5'-deoxiadenosina (5'-FDA) sintase, obtida de Streptomices cattleia, em presença de fluoreto.

 

 

As fluorinases servem para preparar uma variedade de moléculas radiomarcadoras para PET, tais com os [¹⁸F]-nucleosídeos, onde o flúor é introduzido nas últimas etapas da síntese.^133,134 Diferentemente de um processo sintético comum, o ¹⁸F precisa ser inserido nos últimos estágios da rota para que a sua meia vida curta seja melhor aproveitada. Estes processos estão em uma recente e abrangente revisão feita por O'Hagan e Deng.¹³⁵

 

CONCLUSÃO

Como pode ser visto, há uma enorme variedade de tradicionais e novos regentes de fluorações nucleofílicas e eletrofílicas. A característica nucleofílica versus básica do fluoreto é, certamente, o maior desafio na busca de bons reagentes para estas transferências. Por consequência, as maiores dificuldades associadas à formação de ligações C-F são devidas à alta reatividade de F₂, à alta electronegatividade do flúor e à alta basicidade do fluoreto.

Os reagentes eletrofílicos tradicionais (F₂, FClO3^, XeF₂) são menos utilizados devido à dificuldade de manipulação segura. No entanto, os vários reagentes comerciais N-F têm se apresentado com versáteis alternativas.

As biotransformações com fluorinases despontam como futuras alternativas para obtenção de organofluorados bioativos, com grande potencial para a preparação de um ¹⁸F-radioisótopo com uso em PET, os quais requerem processos de fluoração nas últimas etapas.

 

AGRADECIMENTOS

A autora principal agradece ao Prof. J. H. Clark por tê-la introduzido no mundo dos organofluorados e aos colegas e amigos da Universidade de York, Inglaterra. Ao Prof. A. da C. Pinto por ter dado apoio a esta empreitada. As autoras agradecem ao CNPq pela concessão de bolsa de produtividade e à Faperj e ao CNPq pelo apoio financeiro que custearam trabalhos citados nesta revisão.

 

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