JBCS

INTRODUÇAO

O setor de fármaco-medicamentos representa uma área estratégica sob o ponto de vista tecnológico/produtivo nacional. Vários sao os desafios da produçao de medicamentos competitivos e de qualidade no Brasil, como a oferta de insumos, a pesquisa de novas moléculas ativas e a sua inserçao no mercado. Neste sentido, a utilizaçao de inovaçoes incrementais surge como alternativa à problemática do setor, destacando-se a manipulaçao da forma cristalina dos fármacos, síntese de polimorfos, sais, complexos e, mais recentemente, os cocristais.¹

Cocristais sao materiais cristalinos homogêneos, compostos por dois ou mais compostos em proporçao estequiométrica definida e que sao sólidos em condiçoes ambientes (25 ºC/1 atm).^2,3 Ao longo das últimas décadas, os cocristais têm recebido atençao significativa por parte da indústria farmacêutica, e diversos cocristais farmacêuticos têm sido relatados. Cocristais farmacêuticos, por sua vez, sao compostos por um ingrediente farmacêutico ativo (IFA) e uma molécula nao tóxica ou outro IFA, chamado de coformador. Ligaçoes de hidrogênio entre as moléculas neutras do fármaco e do coformador orientam a formaçao do cocristal.^2,4

A síntese de cocristais tem sido uma estratégia cada vez mais utilizada para melhorar a solubilidade, a taxa de dissoluçao in vitro, e consequentemente, a biodisponibilidade de fármacos pouco solúveis, sem a necessidade de mudar a estrutura molecular e/ou a interaçao farmacológica.^5-7 No entanto, a avaliaçao da solubilidade e estabilidade dos cocristais em soluçao ainda nao está consolidada. Um levantamento realizado no período de 1999 a 2015 (Figura 1) revelou um crescente número de publicaçoes envolvendo a síntese e a caracterizaçao dos cocristais, mas um reduzido número de publicaçoes envolvendo outros aspectos essenciais no desenvolvimento de formulaçoes contendo cocristais, como estudos de solubilidade, química em soluçao, estabilidade e a influência de excipientes.

Figura 1. Número de artigos publicados por ano com o tema cocristais, indicando maior número de publicaçoes abrangendo formaçao de cocristais em comparaçao com as publicaçoes relacionadas às propriedades farmacêuticas. Dados obtidos da base de dados Scopus considerando as revistas farmacêuticas, químicas, e das engenharias de materias e química, até o final do ano de 2015. O símbolo + representa a busca de cocristal somado à propriedade indicada

Considerando que a baixa solubilidade aquosa é um dos principais problemas associados às entidades químicas farmacêuticas, os cocristais tornam-se promissores por apresentarem solubilidade até 100 vezes superior em relaçao ao fármaco no estado cristalino, ao passo que outras formas sólidas, como polimorfos e solvatos, nao sao capazes de alcançar tamanha dimensao (Figura 2).⁴

Figura 2. Esquema comparativo de diferentes formas cristalinas de um mesmo fármaco, incluindo forma amorfa, e as variadas extensoes de solubilidade que estas podem apresentar

Tem sido demonstrado que cocristais formados por coformadores que sejam pelo menos 10 vezes mais solúveis do que o fármaco terao sua solubilidade aumentada.⁴ Ainda, este aumento parece ser diretamente proporcional à razao das solubilidades do coformador e do fármaco, como apresentado na Figura 3, atuando como um índice de supersaturaçao, permitindo, assim, orientar a seleçao e a formulaçao do cocristal.⁸

Figura 3. Vantagem da solubilidade do cocristal sobre o fármaco (SA = S_cocristal/S_fármaco) versus a razao da solubilidade entre coformador e fármaco (S_coformador/S_fármaco). S_coformador/S_fármaco > 10 leva a uma S_cocristal/S_fármaco > 1. Cafeína (CAF), ácido salicílico (SLC), carbamazepina (CBZ), ácido glutárico (GTA), nicotinamida (NCT), ácido oxálico (OXA), sacarina (SAC), ácido succínico (SUC), ácido 4-aminobenzóico (4ABA), danazol (DNZ), ácido hidróxibenzóico (HBA), vanilina (VAN), indometacina (IND), nevirapina (NVP), ácido maleico (MLE), pteroestilbeno (PTB), piroxicam (PXC), teofilina (THP). Adaptada de Kuminek et al. (2016),⁸ com permissao da Elsevier

Vale ressaltar, no entanto, que um cocristal altamente solúvel nem sempre é desejado, uma vez que esta vantagem da solubilidade (solubility advantage, SA) pode nao ser mantida durante a dissoluçao do cocristal. Assim como outros sistemas que geram supersaturaçao, os cocristais sao passíveis de conversao à forma sólida mais estável quando em contato com soluçoes.⁹ Neste caso, a adiçao de agentes solubilizantes do fármaco, para diminuir a vantagem da solubilidade, bem como de inibidores de cristalizaçao, podem ser introduzidos ao meio ou à formulaçao a fim de evitar ou reduzir as conversoes.⁸

Outro fator interessante é que a solubilidade dos cocristais pode ser modulada de modo que fique dentro ou fora da regiao de estabilidade dos cocristais, dependendo da composiçao do meio como pH,^10-13 presença de aditivos,^14-17 concentraçao de coformador,¹⁸ entre outras.

A possibilidade de modulaçao da solubilidade dos cocristais é atribuída às propriedades físico-químicas dos coformadores e às interaçoes moleculares dos componentes dos cocristais em soluçao (complexaçao, ionizaçao e solubilizaçao micelar).^9,19 A simples mudança do pH da soluçao pode ser responsável por manter a estabilidade termodinâmica ou a vantagem da solubilidade do sistema. Como pode ser observado na Figura 4, o comportamento da curva de solubilidade de cocristais formados por coformadores com características variadas difere da curva de solubilidade do fármaco. Em alguns valores de pH os cocristais podem ser até 1000 vezes mais solúveis do que o fármaco, ao passo que em outros valores de pH o cocristal pode apresentar-se menos solúvel.¹⁰

Figura 4. Perfis de solubilidade em funçao do pH para (a) cocristal 2:1 R₂H₂A, fármaco nao ionizável (R) e coformador ácido diprótico (H₂A) (b) cocristal 2:1 R₂HAB, fármaco nao ionizável (R) e coformador anfotérico (HAB) (c) cocristal 2:1 B₂H₂A, fármaco básico (B) e coformador ácido diprótico (H₂A), e (d) cocristal 1:1 ^-ABH⁺H₂X, fármaco zwiteriônico (^-ABH⁺) e coformador ácido diprótico (H₂X). Os valores de pK_a para o fármaco e coformador, e o K_sp estao descritos em cada gráfico. Os valores de K_sp foram determinados experimentalmente ou estimados a partir de trabalhos já publicados para cada cocristal selecionado: (a) carbamazepina-ácido-succínico, (b) carbamazepina-ácido-4-aminobenzóico, (c) itraconazol-ácido-L-tartárico e (d) gabapentina-ácido-3-hidroxibenzóico. "Reproduzida com permissao de Bethune et al., 2009. ¹⁰Copyright 2009 American Chemical Society"

Apesar disso, diversos estudos de solubilidade e dissoluçao de cocristais encontrados na literatura desconsideram a enorme alteraçao que o pH e a presença de aditivos e excipientes podem ocasionar nestes ensaios. Em outros casos, os estudos sao realizados em condiçoes que nao mimetizam o meio existente in vivo e, assim, correlaçoes in vivo/in vitro sao escassas.

Embora haja um pequeno número de publicaçoes no Brasil, o interesse pelo tema é crescente e vem sendo abordado em distintos eventos, dissertaçoes e teses no país. Desta forma, o presente trabalho buscou abordar os principais aspectos relacionados aos cocristais farmacêuticos, visando contribuir para o avanço do tema no país, através de uma revisao recente e completa da literatura atual destacando, principalmente, a possibilidade de modular a solubilidade e a estabilidade destes sólidos.

DESENHO DO COCRISTAL

A engenharia de cristais correlaciona interaçoes intermoleculares, estruturas cristalinas e propriedades, aplicando conceitos de química supramolecular ao desenho de materiais cristalinos. Este termo foi adotado primeiramente por Pepinsky, em 1955, e difundido por Schmidt. Entretanto, foi somente com o advento dos estudos envolvendo a formaçao de cocristais que a área entrou em ascensao.²⁰ Isso se deve a dois fatores principais: (i) a possibilidade de desenhar e estudar fenômenos de química supramolecular em experimentos de cocristalizaçao, e (ii) a aplicabilidade dos materiais desenvolvidos, por exemplo na indústria farmacêutica.^20,21

Com relaçao aos cocristais farmacêuticos, na grande maioria das vezes os coformadores sao selecionados pela presença de regioes de complementaridade molecular com o fármaco, especialmente pela presença de grupos funcionais capazes de formar ligaçoes de hidrogênio intermoleculares. De fato, análises utilizando a plataforma CSD²² (Cambridge Structural Database) revelam que o modo básico de interaçao fármaco:coformador nos cocristais compreende as ligaçoes de hidrogênio. Entretanto, interaçoes de Van der Waals, empilhamento π e ligaçoes de halogênio também se demonstram significativas para a formaçao dos cocristais. Além disto, os coformadores adequados para uso farmacêutico devem apresentar-se seguros em relaçao à sua toxicidade. Neste sentido, existem mais de uma centena de materiais sólidos reconhecidos como seguros pelo GRAS (Generally Recognized as Safe) do Food and Drug Administration (FDA). Nesta lista destacam-se aditivos alimentares e outras substâncias já bastante estudadas. Entretanto, quantidades subterapêuticas de fármacos como ácido acetilsalicílico e paracetamol também podem ser utilizadas como coformadores. A Figura 5 representa uma relaçao de alguns dos coformadores mais frequentemente descritos na literatura (CSD, patentes e trabalhos acadêmicos).^23,24

Figura 5. Relaçao de alguns dos coformadores mais utilizados na síntese de cocristais farmacêuticos.^23,24

Um dos conceitos mais utilizados no desenho de sólidos cristalinos é o de synthons supramoleculares. Synthons sao classificados como unidades subestruturais críticas que contém um máximo de informaçao em padrao de tamanho reduzido e suficientemente estáveis para serem consideradas entidades independentes.^25,26 Quimicamente falando, sao padroes de interaçoes nao covalentes que se repetem entre as moléculas e contribuem para a estruturaçao tridimensional de um sólido, no caso, um cocristal. Synthons formados por interaçoes entre dois grupos funcionais iguais sao classificados como homosynthons, enquanto que as interaçoes entre dois grupos funcionais diferentes sao mais favoráveis e caracterizam os heterosynthons (Figura 6).²⁷

Figura 6. Representaçao de synthons supramoleculares via ligaçao de hidrogênio entre ácidos e amidas: homosynthon entre dímeros ácido-ácido (a) e amida- amida (b); heterosynthon entre dímeros ácido-amida (c). Além dos synthons estabelecidos entre ácido-amida serem indiscutivelmente relevantes, synthons ácido-piridina também merecem destaque em cocristais farmacêuticos

Além de interaçoes baseadas em complementaridade molecular, cabe ressaltar que outros fenômenos podem estar envolvidos na formaçao de um cocristal. O empacotamento, a estereoquímica dos componentes e características intrínsecas do fármaco, como a polaridade e o pK_a, também devem ser considerados durante a seleçao do coformador para a síntese do cocristal. O ΔpK_a entre fármaco e coformador é um dos parâmetros utilizados. Como regra geral, para reaçoes em soluçao, ΔpK_a < 0 indica a formaçao de um cocristal, enquanto que ΔpK_a > 3 tende a resultar em um sal. No caso da regiao de ΔpK_a entre 0 e 3, a habilidade de prever o material resultante é limitada.^28,29 Desta forma, este critério de avaliaçao baseado no pK_a é apenas um guia no desenho de cocristais, visto que nao é aplicável em todas as situaçoes (ex.: itraconazol:ácido succínico 2:1)⁶ e pode apresentar diferenças de acordo com a temperatura (isoniazida:ácido fumárico 2:1³⁰ e isoniazida:ácido 4-aminosalicílico 1:1).³¹ Esta ressalva também está baseada no fato de que o pK_a é um parâmetro essencialmente definido em soluçao e pode nao ser integralmente aplicável à prediçao de interaçoes no estado sólido.

As dificuldades encontradas no desenho de estruturas cristalinas a partir de estruturas moleculares têm sido analisadas à luz da competiçao entre reconhecimento molecular (via synthons supramoleculares) e a estabilidade geométrica (empacotamento). É notável que quando as espécies químicas de um sistema estao relacionadas por ligaçoes de hidrogênio fortes, o desenho de um cocristal se apresenta mais favorável e com resultados satisfatórios. No caso da predominância de interaçoes moleculares fracas e da ocorrência de polimorfismo, a engenharia de cristais apresenta-se limitada.^20,21 Estes obstáculos sao um desafio para a prediçao de estruturas cristalinas a partir de modelos computacionais, sendo esta uma área ainda em desenvolvimento.³²

Neste sentido, uma melhor compreensao do processo de cristalizaçao (nucleaçao e química de superfície) vem sendo discutida como imprescindível para o desenvolvimento de estratégias eficazes para o desenho de materiais cristalinos em geral, inclusive cocristais.^21,33,34 Além disso, trabalhos de triagem demonstram-se úteis na análise probabilística da ocorrência de synthons supramoleculares em materiais cocristalinos. A literatura está repleta de exemplos de engenharia de cristais aplicada à cocristalizaçao e o crescente número de estudos realizados contribui para o desenvolvimento da área e para a superaçao dos desafios observados no presente momento.

Exemplos de cocristais farmacêuticos

Diversos estudos têm sido realizados aplicando a estratégia de cocristalizaçao para fármacos. Na Tabela 1 encontram-se alguns exemplos de cocristais relatados na literatura que demonstraram aprimoramento das propriedades físico-químicas dos fármacos. A plataforma CSD²² foi utilizada na pesquisa (ConQuest 1.16)³⁵ e visualizaçao (Mercury 3.3)³⁶ de estruturas cristalinas.

ESTRATÉGIAS DE FORMAÇAO DE COCRISTAIS

Diversas abordagens sao utilizadas nos processos de cocristalizaçao na área farmacêutica, dentre elas destacam-se a cristalizaçao em soluçao,^67-69 a moagem,⁷⁰ a cristalizaçao por fusao^51,71 e o método de cristalizaçao por reaçao (MCR).⁶⁸

Entre os diferentes métodos, o MCR⁶⁸ apresenta grande vantagem na triagem e obtençao de cocristais, uma vez que é capaz de formar cocristais sem que ocorra a cristalizaçao dos componentes individuais. Este método baseia-se na geraçao de supersaturaçao da soluçao em relaçao ao complexo molecular a ser formado, no caso o cocristal, enquanto a soluçao encontra-se apenas saturada ou nao saturada em relaçao aos componentes do cocristal. O diagrama de solubilidade de fases do cocristal (Figura 7), no qual este método é baseado, demonstra as condiçoes nao saturadas, saturadas e supersaturadas com relaçao ao cocristal e/ou às fases cristalinas individuais. Enquanto a cristalizaçao ocorre em condiçoes supersaturadas, em condiçoes nao saturadas ocorrerá a dissoluçao. Conforme ilustrado na Figura 7, o domínio I é supersaturado em relaçao ao componente A (fármaco), mas nao saturado com respeito ao cocristal (AB). Ambos, A e AB, estao supersaturados no domínio II, mas nao saturados no domínio III. Por fim, o domínio IV é supersaturado com relaçao à AB mas nao saturado com respeito a A.^4,68,72 Portanto, a supersaturaçao relacionada unicamente ao cocristal pode ser gerada preparando-se soluçoes dos reagentes A e B de tal modo que as concentraçoes se encontrem na regiao IV. Esta condiçao pode ser alcançada através da mistura de soluçoes onde os reagentes estao dissolvidos, ou dissolvendo-se o(s) reagente(s) sólido(s) A e/ou B no solvente puro ou em soluçoes contendo os componentes sólidos. As fases sólidas A e B podem entao transformar-se em cocristal (AB) através de reaçao mediada em soluçao. Enquanto o cocristal AB é formado, ele consome A e B da soluçao e mais reagentes dissolvem-se até que o processo atinja o estado de equilíbrio determinado pela curva de solubilidade do cocristal.^68,72

Figura 7. Solubilidade de um cocristal AB em funçao da concentraçao de coformador [B]_T. Assume-se que solubilidade do fármaco A é independente da concentraçao de coformador. [A]_T refere-se à concentraçao total do fármaco. Regiao IV: soluçao supersaturada em relaçao ao cocristal, o fármaco pode transformar-se em cocristal. Regiao I: soluçao supersaturada em relaçao ao fármaco, o cocristal pode converter à fármaco. Regiao II: soluçao supersaturada em relaçao ao fármaco e cocristal. Regiao III: soluçao nao saturada. "Reproduzida com permissao de Nehm et al., 2006.⁷² Copyright 2006 American Chemical Society"

A formaçao de cocristais pela adsorçao de umidade⁷³ ou solvente^74,75 de misturas físicas dos componentes do cocristal também é descrita pelo mesmo mecanismo do MCR.

Outros processos de cristalizaçao em soluçao têm sido utilizados, onde razoes estequiométricas dos componentes sao dissolvidos em um solvente e, subsequentemente, evaporado ou aquecido, para facilitar a dissoluçao e, em seguida, resfriado (solvo-térmico). Estes métodos com base empírica apresentam um risco inerente de cristalizar uma ou mais fases indesejáveis incluindo componentes puros, além de exigirem, na maioria dos casos, a triagem de muitos solventes e/ou condiçoes experimentais. Devido à variabilidade de evaporaçao ou mudanças de temperatura, pode haver dificuldades ao tentar aumentar a escala do processo de cristalizaçao através destes métodos.

Métodos de cristalizaçao em estado sólido via ativaçao mecânica, através da moagem dos componentes do cocristal, também sao comumente empregados na área farmacêutica.^39,69,76-82 Em alguns casos, fármaco e coformador apresentam uma fase intermediária amorfa.⁸³ Desta forma, a temperatura de transiçao vítrea (T_g) e a temperatura de fusao dos componentes sao propriedades importantes para qualquer método mecanoquímico que induz transformaçao de fase e, portanto, devem ser consideradas. A moagem assistida por solvente emprega pequenos volumes de solvente durante a moagem e pode levar à formaçao do cocristal por processos mediados por: (1) alteraçao da mobilidade molecular da fase sólida e/ou (2) interaçoes em soluçao.^81,82

Além dos métodos mencionados, outro método que têm sido aplicado com sucesso na triagem e processos de obtençao de cocristais em grande escala é o método de fusao.^5,71 A aplicaçao de fusao seguida de extrusao parece ser uma alternativa promissora para a formaçao de cocristais onde a instabilidade química nao é um problema.⁸⁴

Para confirmaçao da formaçao de um cocristal e diferenciaçao em relaçao a outros cristais multicomponentes, diversas técnicas de caracterizaçao no estado sólido podem ser empregadas, como difraçao de raios X (DRX),^85,86 análise térmica (Calorimetria Exploratória Diferencial - DSC e Termogravimetria -TGA),^1,86,87 microscopia,^88,89 espectroscopia vibracional (Raman e Infravermelho),^86,90 espectroscopia do estado sólido (Ressonância magnética nuclear do estado sólido - RMNss) ^86,91-93 e análise de sorçao de umidade.^94-97

PROPRIEDADES FISICO-QUIMICAS DOS COCRISTAIS

Ponto eutético e constante eutética (K_eu)

O ponto eutético é caracterizado pelas concentraçoes de fármaco e coformador ([fármaco]_eu e [coformador]_eu) no ponto onde a soluçao encontra-se duplamente saturada em relaçao ao fármaco e cocristal. Neste ponto, a solubilidade do fármaco é igual à do cocristal e, a [fármaco]_eu = [coformador]_eu, considerando um cocristal de razao estequiométrica 1:1.^4,9 O ponto eutético é independente da massa de cada fase em equilíbrio, porém é dependente da temperatura, pH, solvente e presença de agentes solubilizantes. A constante eutética (K_eu) é uma importante indicadora da estabilidade do cocristal e é definida pela razao das atividades (a) do coformador e do fármaco no ponto eutético, as quais podem ser aproximadas à razao das concentraçoes (equaçao 1):⁹⁸

Valores de K_eu > 1 ou K_eu > 0,5, para cocristais 1:1 e 2:1, respectivamente, indicam instabilidade termodinâmica do cocristal, porém maior solubilidade em relaçao ao fármaco quando em condiçoes estequiométricas. Valores de K_eu abaixo da razao estequiométrica, < 1 ou < 0,5 para cocristais 1:1 e 2:1, respectivamente, indicam maior estabilidade termodinâmica (menor solubilidade) do cocristal em relaçao ao fármaco.⁹⁸

Cabe ressaltar que existem pelo menos dois pontos eutéticos, os quais sao diferenciados pelas fases em equilíbrio: fármaco e cocristal ou coformador e cocristal. O ponto eutético mencionado acima refere-se ao fármaco e cocristal.

Ainda, as concentraçoes de fármaco e coformador no ponto eutético sao utilizadas para acessar a solubilidade em equilíbrio do cocristal em soluçoes com diferentes condiçoes, como valores de pH e presença de agentes solubilizantes. Os métodos experimentais de medida do ponto eutético encontram-se bem descritos na literatura^4,8,98,99 e requerem apenas: (1) pequenas quantidades de fármaco e cocristal em fase sólida suspensas na soluçao de interesse; (2) que a suspensao atinja saturaçao ou equilíbrio com relaçao às duas fases sólidas e à líquida; e (3) a medida das concentraçoes dos componentes do cocristal em soluçao. Devem ser medidos o pH e a temperatura, assim como faz-se necessário confirmar a presença das duas fases sólidas em equilíbrio.⁸

K_sp e a solubilidade dos cocristais

Uma propriedade importante dos cocristais é que sua solubilidade depende das atividades ou concentraçoes dos seus componentes em soluçao.^9,100 Durante a dissoluçao, os cocristais dissociam-se em seus constituintes e o equilíbrio entre a fase sólida e seus componentes em soluçao é descrito como um equilíbrio constante conhecido como o produto da solubilidade, K_sp.¹⁰⁰ É importante lembrar que o termo "dissociaçao" se refere ao equilíbrio em soluçao, e nao à precipitaçao dos componentes.

A solubilidade do cocristal diminui com o aumento da concentraçao de coformador conforme descrito pelo equilíbrio para um cocristal 1:1 RHA de um fármaco nao ionizável (R) e um coformador ionizável (HA) (equaçao 2):

onde o produto da solubilidade, K_sp, é dado por:

sendo [R] e [HA] as concentraçoes nao ionizadas dos constituintes do cocristal.

A solubilidade estequiométrica do cocristal pode ser obtida a partir das concentraçoes eutéticas do fármaco e coformador⁹⁹ utilizando a correlaçao descrita pela equaçao 4:

onde T subescrito é referente à concentraçao total em equilíbrio, e é dado pela soma de todas as espécies de fármaco e coformador em soluçao. Isto pode incluir as espécies ionizadas e nao ionizadas, bem como as aquosas e solubilizadas.

Uma vez que obtida, a solubilidade do cocristal pode ser entao utilizada para calcular o K_sp, de acordo com a equaçao 5:

É importante notar que o K_sp é referente ao produto das concentraçoes aquosas livres e nao ionizadas de fármaco e coformador.

A solubilidade do fármaco (S_R,T) é igual à concentraçao de fármaco no ponto eutético [R]_eu,T, conforme a equaçao 6:

em condiçoes de equilíbrio (pH, temperatura, concentraçao de coformador, concentraçao de agente solubilizante, etc.). Assim, tanto a solubilidade do cocristal como a do fármaco podem ser obtidas através do ponto eutético.

Pontos de transiçao

Apesar de ainda pouco difundidos na literatura, os pontos de transiçao sao fundamentais para estabelecer as regioes de solubilidade e estabilidade termodinâmica dos cocristais. Um dado cocristal pode exibir maior, igual, ou menor solubilidade do que o fármaco dependendo da composiçao da soluçao, tais como concentraçao de coformador, pH e a presença de agentes solubilizantes do fármaco (Figura 8).^{4,8,10,14,15,99} Como resultado deste fenômeno, os cocristais exibem pontos de transiçao nos quais as solubilidades do fármaco e cocristal sao iguais e, acima ou abaixo deste ponto, a vantagem da solubilidade do cocristal em relaçao ao fármaco é eliminada. Estes pontos de transiçao sao caracterizados por:^8,9

Figura 8. Influência do (a) pH, (b) agente solubilizante do fármaco, e (c) concentraçao de coformador na solubilidade e estabilidade termodinâmica do cocristal. A composiçao da soluçao modifica a solubilidade do cocristal em relaçao à do fármaco e da mesma forma, a estabilidade termodinâmica do cocristal. O cocristal é termodinamicamente estável quando S_cocristal ≤ S_fármaco. O ponto de transiçao é a interseçao entre a S_cocristal e a S_fármaco. Adaptada de Kuminek et al. (2016),⁸ com permissao da Elsevier

(1) pH_max: originado pela ionizaçao dos componentes do cocristal,

(2) S* e CEC: gerados na presença de agentes solubilizantes devido à solubilizaçao preferencial do fármaco em relaçao ao coformador, e

(3) K_eu: originado por meio da dissoluçao do coformador em condiçoes nao-estequiométricas. Cada cocristal tem o seu K_eu característico em solvente ou soluçao tampao e o seu valor é influenciado pelo pH e pela concentraçao de agentes solubilizantes.

pH_max

O ponto de transiçao em funçao do pH ilustrado na Figura 8(a) demonstra um cocristal hipotético composto por um fármaco básico e um coformador ácido. A intersecçao entre as duas curvas de solubilidade representa o ponto de transiçao deste sistema, o pH_max, que é o valor de pH onde a solubilidade do fármaco e do cocristal sao iguais.^10,12,101 O pH_max é dependente do K_sp, da solubilidade aquosa do fármaco e dos valores de pK_a dos componentes do cocristal. O cocristal é mais solúvel do que o fármaco em pH > pH_max, similar ao caso de um cocristal com fármaco neutro e coformador ácido.^10,12,101

Diversos cocristais relatados na literatura apresentam pH_max, por exemplo, cocristais dos fármacos itraconazol, gabapentina, piroxicam, lamotrigina, entre outros.^{10,12,101,102} O pH_max é também um parâmetro importante e bem descrito na literatura que identifica regioes de estabilidade de sais farmacêuticos.^103-105

S* e CEC

Agentes que solubilizam o fármaco tais como polímeros, surfactantes, lipídeos, entre outros, podem induzir pontos de transiçao.^{14-16,99,106,107} Dados recentes da literatura demonstram que este ponto de transiçao é caracterizado por um valor de solubilidade e de concentraçao do agente solubilizante.¹⁶ O ponto em que a solubilidade do fármaco e do cocristal sao iguais na presença de um agente solubilizante é definido como S*, e a concentraçao de agente solubilizante neste ponto é chamada de concentraçao de estabilizaçao crítica (CEC). Nos casos em que o coformador nao interage com o agente solubilizante, o S* pode ser determinado unicamente pela solubilidade aquosa do fármaco e do cocristal.¹⁶ O CEC obedece o mecanismo de solubilizaçao preferencial, variando de acordo com a natureza do agente solubilizante.^15,99 Ambos S* e CEC irao variar de acordo com a solubilidade aquosa do cocristal. Cocristais com maior solubilidade aquosa apresentarao maior valor de S* e CEC.¹⁶

O valor de S* é independente do agente solubilizante, com a condiçao de que o coformador nao seja solubilizado pelo mesmo, como ilustrado na Figura 9. Entretanto, S* é dependente de fatores que alteram a solubilidade aquosa do fármaco e do cocristal, tais como pH e ionizaçao dos componentes em soluçao.¹⁶

Figura 9. Pontos de transiçao S* e CEC para o mesmo cocristal em meios contendo dois agentes solubilizantes diferentes, a e b. O valor de S* é constante e o CEC varia de acordo com a extensao da solubilizaçao do fármaco pelo agente solubilizante. O fármaco apresenta maior solubilizaçao pelo agente a do que pelo b, logo CECa < CECb. Reproduzida com permissao de Lipert e Rodríguez-Hornedo, 2015.¹⁶ Copyright 2015 American Chemical Society

Cocristais de CBZ, DNZ, IND e PTB apresentam S* e CEC em soluçoes contendo agentes solubilizantes do fármaco.^{14-16,99,107,108} Como indicado na Figura 10(a), o cocristal PTB-CAF está acima dos valores de S* e CEC enquanto DNZ-HBA em 150 mM de Tween 80 encontra-se abaixo. Na Figura 10(c), para o cocristal CBZ-SAC, a intersecçao das curvas de solubilidade do fármaco e cocristal é caracterizada por um valor de solubilidade (S*) e uma concentraçao de LSS (CEC).^15,16 Os valores de S* e CEC também podem ser obtidos pelo gráfico de solubilidade vs concentraçao de agente solubilizante, como mencionado anteriormente. Ainda, podem ser utilizadas relaçoes matemáticas para prever S* e CEC pelo conhecimento da vantagem da solubilidade (na presença ou ausência de agentes solubilizantes) e a razao de solubilizaçao do fármaco (RS_fármaco) e, desta forma, apenas um número limitado de experimentos é requerido.⁸ A Figura 10(b) apresenta os valores preditos e experimentais de SA para os cocristais de CBZ, DNZ e PTB em funçao da RS_fármaco em diferentes sistemas de surfactantes. Os cocristais sao mais solúveis do que o fármaco na faixa de RS_fármaco onde SA>1, e menos solúveis do que o fármaco na faixa de RS_fármaco onde SA<1. Estes pontos de transiçao podem ser determinados experimentalmente por diferentes abordagens que dependem das medidas de solubilidade na presença ou na ausência de agentes solubilizantes.

Figura 10. A vantagem da solubilidade do cocristal sobre o fármaco diminui quando o fármaco é preferencialmente solubilizado por aditivos, tais como surfactantes e lipídeos. (a) as solubilidades dos cocristais de DNZ e PTB sao muito maiores do que a solubilidade do fármaco em soluçao aquosa, mas esta vantagem é diminuída e pode até ser invertida em soluçoes contendo aditivos. (b) a diminuiçao na SA e no valor de S* pode ser predita a partir do conhecimento da razao de solubilizaçao do fármaco (RS_fármaco) de acordo com SA = . O cocristal está no ponto de transiçao quando o SA=1; abaixo do ponto de transiçao quando SA>1; e acima quando SA<1. O CEC e S* podem ser obtidos a partir da concentraçao do agente solubilizante e da solubilidade do fármaco, respectivamente, pelo valor de RS_fármaco que corresponde a SA=1. Os símbolos representam medidas experimentais e as linhas foram obtidas a partir da equaçao para SA descrita acima. A linha pontilhada representa os valores de RS_fármaco no ponto de transiçao. (c) Influência da concentraçao de surfactante na solubilidade do fármaco e cocristal indicando que a diferente dependência de cada um leva ao ponto de transiçao caracterizado por S* e CEC. Os símbolos representam valores experimentais e as linhas representam a solubilidade predita pelas equaçoes S_fármaco,T = S_fármaco,aq(1+K_s^fármaco[M]) para o fármaco (linha azul) e a equaçao 14 para o cocristal (linha vermelha). Adaptada de Cocrystals to facilitate delivery of poorly soluble compounds beyond-rule-of-5, 101, Kuminek, G.; Cao, F.; Rocha, A.B.O.; Cardoso, S. G.; Rodríguez-Hornedo, N., 143-166, Copyright 2016, com permissao da Elsevier⁸ - Adaptada de Journal of Pharmaceutical Sciences, 100, Huang, N.; Rodríguez-Hornedo, N. Engineering Cocrystal Solubility, Stability, and pHmax by Micellar Solubilization, 5219-5234, Copyright 2011, com permissao da Elsevier¹⁵

O conhecimento sobre os pontos de transiçao permite modular o aumento de solubilidade do cocristal em relaçao ao fármaco através de um simples ajuste do pH e/ou da concentraçao do agente solubilizante. Assim, a supersaturaçao gerada durante a dissoluçao do cocristal pode ser modulada e, desta forma, controlar a conversao de fases de maneira racional.

SOLUBILIDADE DE COCRISTAIS

A versatilidade dos cocristais no aprimoramento da solubilidade de fármacos faz desta propriedade uma das suas características físico-químicas mais investigadas, uma vez que, para ser absorvido o fármaco necessita ser primeiramente dissolvido.¹ Aprimorar a solubilidade de um fármaco pode levar ao aumento da sua taxa de dissoluçao e, consequentemente, da sua biodisponibilidade.⁶⁶

A solubilidade de um cocristal é determinada por dois fatores independentes: a força da rede cristalina e a solvataçao dos componentes do cocristal. Assim, o aumento da solubilidade pode estar relacionado com a diminuiçao da energia da rede cristalina do cocristal e/ou com uma maior afinidade pelo solvente, oriunda de diferentes características superficiais.¹⁰⁰ Desta forma, as estratégias utilizadas no aprimoramento da solubilidade envolvem uma combinaçao de tecnologias que podem influenciar as forças de interaçao entre solvente-solvente, solvente-soluto e soluto-soluto. As forças de interaçao soluto-soluto devem ser superadas para que o soluto possa se dissolver. No caso de soluçoes ideais, quando as interaçoes solvente-soluto somam-se às interaçoes solvente-solvente, a energia de solubilizaçao é dada pela energia de rede.⁹ A Figura 11 ilustra os passos envolvidos no processo de solubilizaçao ou dissoluçao.

Figura 11. Representaçao dos passos envolvidos no processo de solubilizaçao de um cocristal. (1) quebra das ligaçoes intermoleculares do sólido (soluto-soluto); (2) quebra das ligaçoes intermoleculares do solvente (solvente- solvente); (3) formaçao de ligaçoes solvente-soluto. Adaptado da ref ⁹ com permissao da "The Royal Society of Chemistry"

Os cocristais podem gerar supersaturaçao em soluçao em relaçao à solubilidade do fármaco. No entanto, cocristais altamente solúveis também podem transformar-se rapidamente no fármaco (termodinamicamente mais estável e menos solúvel), tornando a tentativa de medir a solubilidade do cocristal por dissoluçao ou suspensao de cocristais potencialmente instável (Figura 12).⁹

Figura 12. Concentraçao de fármaco ([fármaco]) em funçao do tempo para cocristais que apresentam diferentes solubilidades. A medida que o cocristal dissolve e o fármaco precipita, as concentraçoes de fármaco podem atingir um máximo no caso de cocristais com solubilidade moderada, enquanto que cocristais altamente solúveis podem precipitar imediatamente em fármaco e a concentraçao de fármaco é mantida perto ou na mesma solubilidade do fármaco. Adaptada de Kuminek et al. (2016),⁸ com permissao da Elsevier

A medida que ocorre a dissoluçao de um cocristal moderadamente solúvel, este pode atingir um máximo de concentraçao em soluçao e em seguida dar início à cristalizaçao do fármaco estável (conversao cinética). No entanto, esta concentraçao que corresponde ao pico (C_max) nao deve ser considerada a solubilidade do cocristal.

Por outro lado, cocristais altamente solúveis, por apresentarem o potencial de gerar uma supersaturaçao extremamente alta em relaçao ao fármaco, quando submetidos a ensaios de dissoluçao ficam susceptíveis à precipitaçao em fármaco de forma imediata. Assim, devido a esta rápida conversao, a concentraçao em soluçao é mantida próxima ou igual à da solubilidade do fármaco estável, resultando algumas vezes em valores subestimados ou até mesmo errôneos, que nao devem ser relacionados à solubilidade termodinâmica.

Apesar das óbvias falhas de medir a solubilidade do cocristal desta forma, muitos estudos ainda utilizam o "plateau" ou "C_max" da dissoluçao do cocristal como a sua solubilidade, nao percebendo que a verdadeira solubilidade do cocristal foi desperdiçada.

A solubilidade de um cocristal pode ser investigada através de métodos termodinâmicos e cinéticos. Medidas cinéticas sao geralmente o primeiro e mais comum método utilizado.^{41,100,109,110} No entanto, esse método normalmente nao consegue captar o verdadeiro perfil de concentraçao do cocristal, em vez disso, um perfil de concentraçao do fármaco é revelado como resultado da conversao cinética do cocristal. Como consequência, o poder dos cocristais de aumentar a solubilidade pode ser subestimado através do uso de mediçoes cinéticas.⁹ As informaçoes obtidas através das mediçoes em equilíbrio (termodinâmicas) proporcionam conhecimento sobre o comportamento do cocristal em soluçao, que é transferível para outras condiçoes. Através de estudos termodinâmicos é possível delinear os estudos cinéticos (por exemplo, seleçao de aditivos e condiçoes de pH). Conhecer a pureza do cocristal e as condiçoes da soluçao é fundamental para obter-se a medida correta da solubilidade do cocristal.¹⁰⁰ Tanto os conceitos termodinâmico quanto cinético sao importantes para o desenvolvimento de sistemas que promovem a supersaturaçao de fármacos, como os cocristais.

MODULAÇAO DA SOLUBILIDADE DOS COCRISTAIS POR MEIO DE INTERAÇOES EM SOLUÇAO

Como resultado de suas propriedades moleculares diferentes, e por apresentarem múltiplos componentes, as associaçoes moleculares em soluçao contribuem de forma importante para a solubilidade dos cocristais, conforme mostra a Figura 13.⁹ A medida que o cocristal dissolve em soluçao, seus constituintes dissociam-se e podem interagir com a soluçao por diferentes processos moleculares, incluindo complexaçao, ionizaçao, bem como a solubilizaçao micelar em meio aquoso e biorrelevante. Essas interaçoes, por sua vez, influenciarao a solubilidade de equilíbrio do cocristal. Nao somente a solubilidade do cocristal irá variar com base nas condiçoes em soluçao, mas também a sua vantagem de solubilidade em relaçao à solubilidade do fármaco.⁸

Figura 13. Interaçoes entre as fases em soluçao e respectivo equilíbrio para um cocristal RHA de um fármaco nao ionizável (R) e um coformador ácido (HA) em soluçao micelar. Adaptado da ref ⁹ com permissao da "The Royal Society of Chemistry"

Ionizaçao

Além de aumentar a solubilidade, os cocristais podem modular a solubilidade em funçao do pH devido às propriedades de ionizaçao dos coformadores que sao, por exemplo, moléculas ácidas, básicas, anfotéricas ou zwiteriônicas. A habilidade de prever esse comportamento é importante a fim de conhecer a solubilidade aquosa desejada e entao caracterizar a solubilidade dos cocristais dependentes do pH. Estudos com diversos cocristais que demonstram este comportamento encontram-se reportados na literatura.^10-12,101

Para um cocristal com componentes ionizáveis, a solubilidade é governada pelo produto de solubilidade (K_sp), constantes de ionizaçao (K_a), e o pH da soluçao.^9,100 Na maioria dos casos, os valores de K_a sao conhecidos e o K_sp pode ser calculado a partir da solubilidade do cocristal experimentalmente medida em um determinado pH. Alternativamente, pode-se atingir valores de solubilidade e pH, e entao calcular os valores de K_a e K_sp. As equaçoes que descrevem a dependência da solubilidade do cocristal em [H⁺], K_sp, e K_a com componentes ácidos, básicos, anfotéricos e zwiteriônicos foram derivadas e estao bem documentadas em literatura.¹⁰ Estas equaçoes aplicam-se a cocristais que estao em equilíbrio com as concentraçoes em soluçao de estequiometria diferente ou igual ao cocristal.

A solubilidade de um cocristal 1:1 RHA, onde R é um fármaco nao ionizável e HA é um coformador ácido, pode ser determinada considerando o equilíbrio do cocristal em soluçao. Se este equilíbrio é descrito pela dissociaçao do cocristal e ionizaçao do coformador, as reaçoes de equilíbrio e suas constantes sao dadas pelas equaçoes 7 e 8 :

A análise aqui apresentada assume soluçoes diluídas, onde as atividades sao relativamente constantes e podem ser substituídas por concentraçoes nas constantes de equilíbrio, sendo uma aproximaçao para estabelecer tendências gerais. Condiçoes nao ideais devido à complexaçao, interaçoes iônicas e interaçoes solvente-soluto deverao ser consideradas para uma análise mais rigorosa, particularmente em concentraçoes e forças iônicas elevadas.⁹

Quando um cocristal está em equilíbrio com soluçoes de uma estequiometria igual a sua, por exemplo, quando nao há excesso de fármaco ou coformador em soluçao, sua solubilidade é igual à concentraçao total (soma das espécies ionizadas e nao ionizadas) de fármaco ou coformador em soluçao (equaçao 9):

Desta forma, a equaçao 9 é substituída por:

Nessas condiçoes, a solubilidade é reportada como solubilidade estequiométrica.

A equaçao 11 prediz que a solubilidade do cocristal RHA irá aumentar com a diminuiçao da [H⁺], ou seja, com o aumento do pH. Conforme mencionado anteriormente, a solubilidade do cocristal também é dependente do K_sp do cocristal e da K_a do coformador. Em um pH << pK_a do coformador, ou [H⁺] >> K_a, a solubilidade do cocristal se aproxima da solubilidade intrínseca . Em um pH = pK_a, ou [H⁺] = K_a, a solubilidade do cocristal é ou 1,4 vezes a solubilidade intrínseca do cocristal. Em um pH >> pK_a do coformador, ou [H⁺] << K_a, a solubilidade do cocristal aumenta exponencialmente. No entanto, a concentraçao máxima que pode ser obtida experimentalmente é limitada pela solubilidade do fármaco e do coformador. ⁹

Para um cocristal com um fármaco nao ionizável e um coformador básico é prevista uma dependência inversa (equaçao 12):

onde K_a é a constante de ionizaçao do ácido conjugado da base. Neste caso, a solubilidade irá aumentar com o aumento da [H⁺], ou seja, diminuiçao do pH.

Através desta análise é possível intuir que cocristais conferem uma solubilidade pH-dependente à fármacos nao ionizáveis quando os coformadores sao ionizáveis.

Conforme previamente demonstrado na Figura 4, cocristais de um fármaco nao ionizável podem exibir um perfil de solubilidade pH-dependente completamente diferente, dependendo das propriedades de ionizaçao do coformador. Um coformador ácido diprótico irá levar a um aumento da solubilidade com o aumento do pH, assim como um ácido monoprótico. Um coformador anfotérico irá resultar em um perfil em formato de U com a solubilidade mínima em um pH entre os dois valores de pK_a. Perfil similar é previsto para um cocristal de um fármaco básico e um coformador ácido, onde os grupos ionizáveis estao presentes em diferentes moléculas. Este perfil também é esperado para um cocristal de um fármaco zwiteriônico e coformador ácido.¹⁰

Compreender a dependência da solubilidade do cocristal em funçao do pH e da concentraçao de coformador é importante para determinar os diagramas de fase e identificar as regioes de estabilidade termodinâmica. Esta análise mostra que a solubilidade do cocristal e as regioes de estabilidade podem ser estimadas através de uma única mediçao da solubilidade do cocristal e do pH, nao sendo necessário determinar experimentalmente todo o diagrama de fase.¹⁰

Agentes solubilizantes

Muitos agentes solubilizantes, tais como agentes tensoativos, polímeros e lipídios, sao empregados na indústria farmacêutica para melhorar a solubilidade de fármacos pouco solúveis em meio aquoso.^63-65,73-75 O teor lipídico presente nos alimentos e a presença de sais biliares também podem melhorar o desempenho de um fármaco lipofílico/hidrofóbico in vivo.^111-115 No entanto, o efeito destes agentes de solubilizaçao na solubilidade do cocristal geralmente nao é tao simples. Cocristais farmacêuticos sao geralmente compostos por um fármaco hidrofóbico e um coformador relativamente hidrofílico. Portanto, espera-se que os constituintes do cocristal apresentem diferentes afinidades pelos agentes solubilizantes, mecanismo conhecido como solubilizaçao preferencial. Dessa forma, dependendo da concentraçao e da natureza do agente solubilizante, um cocristal pode exibir solubilidade maior, igual, ou menor do que o fármaco constituinte.

A implicaçao prática dos fatores que determinam a solubilidade do cocristal em relaçao ao fármaco constituinte em meios contendo aditivos que solubilizam fármacos pouco solúveis em água necessita ser bem compreendida, uma vez que diversos agentes solubilizantes sao frequentemente encontrados em formulaçoes e nos meios de dissoluçao (in vivo e in vitro).

A relaçao entre a razao de solubilizaçao do cocristal e do fármaco pode ser obtida através da associaçao das equaçoes que descrevem a solubilidade do cocristal e do fármaco na presença de agentes solubilizantes.^14,15,99 Para um cocristal 1:1 sob condiçoes nao ionizáveis, onde a sua solubilidade é dada pela equaçao 13 :

S_{cocristal, T} representa a soma das solubilidades do cocristal em meio aquoso e micelar, S_cocristal,T = S_{cocristal,aquoso} + S_{cocristal,micelar}. Onde K_sp é o produto da solubilidade, K_sp = (S_{cocristal,aquoso})². K_s significa constante de solubilizaçao dos constituintes cocristal. [M] representa a concentraçao micelar do agente solubilizante, calculada pela concentraçao total do agente solubilizante menos sua concentraçao micelar crítica (CMC).

Considerando a solubilizaçao preferencial, em meio aquoso os agentes solubilizantes tendem a interagir preferencialmente com fármacos, uma vez que os fármacos que constituem o cocristal sao geralmente hidrofóbicos, enquanto coformadores sao hidrofílicos.

Quando o agente solubilizante aumenta a solubilidade somente do fármaco, e nao do coformador (K_s^coformador = 0), a solubilidade do cocristal (equaçao 13) é substituída gerando a equaçao 14 :

Este comportamento pode ser previsto, como mostrado na Figura 10. Agentes solubilizantes do fármaco influenciam particularmente a vantagem da solubilidade do cocristal em relaçao ao fármaco. Um cocristal mais solúvel irá apresentar uma maior vantagem da solubilidade na ausência de agente solubilizante, entretanto, a medida que a concentraçao de agente solubilizante aumenta, esta vantagem da solubilidade diminui. Desta forma, agentes solubilizantes podem induzir pontos de transiçao.^{14-16,27,106,107} Um exemplo interessante é o cocristal de indometacina-sacarina (IND-SAC), cuja vantagem da solubilidade, 26 vezes maior do que a indometacina em pH 2,¹¹ é eliminada na presença de lauril sulfato de sódio, Brij 99 ou Tween 80, onde o cocristal apresenta menor solubilidade.^11,107 Os agentes solubilizantes podem, de fato, aumentar a solubilidade de ambos, cocristal e fármaco, porém a razao da solubilizaçao (S_cocristal/S_fármaco) é variável, dependendo da natureza e da concentraçao destes agentes.

Para um cocristal 1:1, a relaçao entre a razao de solubilizaçao (RS) do cocristal e do fármaco, é definida pela equaçao 15 :

De forma simplificada, RS do cocristal 1:1 corresponde à raiz quadrada da RS do fármaco (equaçao 16):

As equaçoes apresentadas neste trabalho, encontram-se bem fundamentadas e descritas na literatura, assim como modelos matemáticos referentes a cocristais de diferentes estequiometrias e envolvendo fármacos ionizáveis.^16,116

A Figura 14 demonstra a solubilizaçao preferencial de agentes solubilizantes (sintéticos e biorrelevantes) por fármacos hidrofóbicos para cocristais de carbazepina (CBZ), indometacina (IND), danazol (DNZ), com coformadores hidrofílicos.^{14,15,99,106-108,117-119}

Figura 14. Dependência da razao da solubilidade do cocristal (RS_cocristal) na razao de solubilidade do fármaco (RS_fármaco) para cocristais 1:1. Linhas representam a relaçao teórica entre RS_cocristal e RS_fármaco de acordo com a equaçao (16). O declive predito da linha é ½. Símbolos representam valores de RS determinados experimentalmente para cocristais e fármacos medidos em condiçoes de equilíbrio com agentes solubilizantes. Carbamazepina (CBZ), sacarina (SAC), SLS (lauril sulfato de sódio), FeSSIF (fluido intestinal simulado alimentado), indometacina (IND), danazol (DNZ), ácido hidróxi-benzóico (HBA), vanilina (VAN), PRX (piroxicam), pterostilbeno (PTB), cafeína (CAF). Reproduzida com permissao de Lipert e Rodríguez-Hornedo, 2015.¹⁶ Copyright 2015 American Chemical Society

CONSIDERAÇOES FINAIS

Estudos envolvendo sólidos cristalinos desempenham importantes papéis na área de fármacos, influenciando áreas da pesquisa como a biofarmácia, a tecnologia da produçao, o desenvolvimento de formas farmacêuticas, a purificaçao de matérias primas, o controle de qualidade e seus estudos de estabilidade, a manufatura, os aspectos regulatórios e as patentes de medicamentos, e o marketing. Dentro da classe dos sistemas cristalinos, os cocristais surgem como uma estratégia promissora nas pesquisas de aprimoramento de moléculas pouco solúveis e têm gerado, nos últimos anos, uma série de conceitos, paradigmas e modelos de estudo, ganhando interesse tanto da área de engenharia de cristais como da farmacêutica. Quando comparados com as outras formas sólidas utilizadas, os cocristais proporcionam uma maior diversidade de entidades possíveis de serem produzidas, permitem a utilizaçao simultânea de vários grupos funcionais de um mesmo composto (incluindo aqueles que nao sao suficientemente ácidos ou básicos para a formaçao de sais, por exemplo), além de possibilitarem o desenho da estrutura de interesse e de serem inseridos em métodos de produçao livres de solventes e que seguem a linha da química verde. Uma das principais vantagens dos cocristais é a formaçao de uma grande variedade de sólidos com propriedades físico-químicas diferentes dos componentes cristalinos individuais, as quais podem ser moduladas. Embora os cocristais ofereçam oportunidades de modificaçoes das propriedades físico-químicas dos fármacos, como a solubilidade e a estabilidade, esta é uma área ainda pouco pesquisada no Brasil. Este artigo procurou abordar os diferentes aspectos relacionados aos cocristais, contribuindo, assim, para popularizar o conhecimento sobre o tema, permitindo determinar as relaçoes entre a composiçao dos cocristais e as características físico-químicas que podem ser moduladas nestes sólidos. Ressalta-se que as pesquisas nesta área têm sido, cada vez mais, interdisciplinares, abrangendo estudos químicos, físico-químicos, farmacêuticos, toxicológicos, permitindo uma melhor compreensao dos mecanismos envolvidos no desempenho dos cocristais.

AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem à CAPES (Projeto PVE A065_2013) e CNPq pelo apoio financeiro. G. S. Rauber agradece à CAPES e COT-Reino Unido pelo apoio financeiro (CsF BEX 9530/13-4).

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