JBCS

INTRODUÇAO

Uma das principais ferramentas para a síntese de moléculas complexas é a utilizaçao de elementos estereoquímicos pré-existentes no substrato para controlar a criaçao de novos centros estereogênicos, mediante reaçoes diastereosseletivas.¹ Essa abordagem é particularmente útil em reaçoes de adiçao de nucleófilos a aldeídos e cetonas, contendo um centro estereogênico adjacente à carbonila. Nesses casos, as duas faces da carbonila sao diastereotópicas e a adiçao de nucleófilos pode levar a formaçao de dois diastereoisômeros, com formaçao preferencial de um deles pela influência do centro pré-existente.² A nomenclatura para faces pró-quirais segue as regras CIP (Cahn-Ingold-Prelog), da mesma forma que a nomenclatura de centros estereogênicos. A única diferença é que ao invés da nomenclatura R e S, utilizada para designar a configuraçao dos centros estereogênicos, a nomenclatura Re e Si é utilizada para a atribuiçao das diferentes faces enantio- ou diastereotópicas de um carbono trigonal. Cada uma das faces é visualizada e uma ordem numérica de prioridade 1-3 é estabelecida, de acordo com as regras CIP. Quando a contagem ocorre em sentido horário, a face é denominada Re, enquanto que quando a contagem ocorre em sentido anti-horário, a face é denominada de Si. Os substituintes adjacentes à carbonila serao classificados conforme seu volume e a nomenclatura R_P, R_M e R_G será utilizada nos modelos estereoquímicos apresentados nessa revisao (Esquema 1).

 

 

O controle estereoquímico em reaçoes de adiçao à carbonila é um tópico extremamente relevante, no entanto, nao é abordado na maioria dos livros-texto de Química Orgânica,³ salvo algumas exceçoes.⁴ O intuito do presente trabalho é apresentar de forma didática a evoluçao dos modelos estereoquímicos de induçao 1,2 em reaçoes de adiçao aos compostos carbonílicos, fornecendo ao estudante um material para complementar seu aprendizado em Química Orgânica.

A primeira observaçao de que reaçoes em substratos possuindo elementos de quiralidade poderiam ocorrer sob influência destes foi descrita por Emil Fischer em 1889, em uma reaçao de adiçao de HCN ao carboidrato L-manose 1 (Esquema 2).⁵ Após a hidrólise da cianoidrina, o ácido heptônico correspondente 2 foi obtido como único diastereoisômero. Frente a esses resultados, Fischer afirmou: "Segundo meu conhecimento, essas observaçoes fornecem a primeira evidência definitiva de que síntese com sistemas assimétricos ocorrem de maneira assimétrica".⁶

 

 

Após as descobertas pioneiras de Fischer, que foram brilhantemente aplicadas no seu clássico trabalho de elucidaçao da estrutura das hexoses através das suas sínteses,^7,8 uma nova visao sobre a importância da estereoquímica e reaçoes envolvendo moléculas quirais se tornou necessária. No entanto, somente na metade do século XX surgiram estudos detalhados e sistemáticos visando explicar o curso estereoquímico de reaçoes de adiçao a compostos carbonílicos possuindo centros estereogênicos adjacentes. O resultado desses estudos levou à elaboraçao de modelos estereoquímicos para explicar os resultados experimentais e, principalmente, para prever comportamentos de sistemas ainda nao estudados, permitindo dessa forma um maior controle sobre o planejamento sintético.

 

DISCUSSAO

Modelo de Cram (1952)

No início dos anos 1950, Cram e Elhafez observaram que a adiçao do reagente de Grignard, iodeto de metilmagnésio, ao aldeído 3, contendo um centro estereogênico adjacente à carbonila, ocorria com formaçao preferencial de um dos diastereoisômeros (Esquema 3).^9,10,11

 

 

Para explicar esse e outros resultados observados experimentalmente, Cram propôs o primeiro modelo estereoquímico em 1952. Segundo o modelo de Cram, o resultado estereoquímico poderia ser entendido através do ataque do nucleófilo à conformaçao em que o grupo mais volumoso encontra-se eclipsado com o substituinte ligado à carbonila, enquanto que o oxigênio carbonílico estaria posicionado entre os grupos pequeno e médio. O ataque nucleofílico ocorreria perpendicularmente em relaçao ao plano da carbonila, em sua face menos impedida, ou seja, mais próxima ao grupo R_P (Figura 1).¹²

 

 

No caso mostrado no Esquema 1, o grupo fenila (R_G) ficaria eclipsado com o hidrogênio do aldeído (R) e a carbonila ficaria alternada entre os substituintes de menor (R_P = H) e médio (R_M = Me) volume (Esquema 4). Dessa forma, o ataque do nucleófilo (MeMgI) ocorreria preferencialmente pela face menos impedida da carbonila, que seria aquela pelo lado do substituinte menos volumoso (R_P = H).

 

 

Embora o modelo de Cram tenha sido utilizado com sucesso para explicar um conjunto significativo de resultados, algumas falhas foram observadas, dentre as quais se destacam: (1) os grupos R_G e R encontram-se eclipsados e a significativa repulsao estérica entre eles nao é levada em consideraçao, o que é particularmente válido para o caso de cetonas com centro estereogênico α-carbonílico; (2) em vários casos, a escolha de grupos de tamanho similar é um tanto quanto arbitrária, por exemplo, o grupo CH₃ é considerado mais volumoso do que um grupo NH₂, sem que haja uma clara justificativa.

Em estudos posteriores, Cram propôs a utilizaçao de valores-A,¹³ que estimam o volume estérico de um dado substituinte, para a classificaçao dos grupos presentes no centro estereogênico. Quando cetonas contendo grupos funcionais polares (OH, OMe) na posiçao vizinha à carbonila foram estudadas, os grupos seriam classificados de acordo com seus valores-A, sendo R_P = OH ou OMe, R_M = Me e R_G = Ph. No entanto, o produto majoritário observado nas reaçoes é 6a, enquanto que o modelo de Cram prevê a formaçao majoritária do produto 6b (Esquema 5).

 

 

Frente a esses resultados, surgiu um novo modelo que leva em consideraçao a complexaçao do átomo de oxigênio com o reagente organometálico restringindo a conformaçao durante o ataque do nucleófilo.

Modelo quelado de Cram (1959)

No modelo quelado de Cram (Figura 2), há a formaçao de uma estrutura cíclica, com a carbonila e o grupo OR eclipsados, devido à quelaçao com o metal.¹⁴ Dessa forma, o ataque do nucleófilo ocorreria pela face menos impedida da carbonila, ou seja, pelo lado do substituinte R_P.

 

 

Aplicando-se os dois modelos para as reaçoes da cetona 5 com nucleófilos organometálicos, observa-se que cada um deles prevê o ataque do nucleófilo em faces opostas da carbonila, e, consequentemente, à formaçao de diferentes produtos (Esquema 6). O produto observado experimentalmente é 6a, previsto pelo modelo quelado de Cram.

 

 

Modelo de Cornforth (1959)

No mesmo ano, o modelo sugerido por Cornforth propoe que compostos carbonílicos que possuem grupo eletronegativo nao-quelante no carbono α adotem uma conformaçao que minimize os dipolos durante o ataque do nucleófilo.¹⁵ Os autores afirmam que, apesar dessa conformaçao apresentar grupos eclipsados e estar em baixa concentraçao no equilíbrio conformacional, a minimizaçao dos dipolos seria o fator principal para a adoçao dessa conformaçao no estado de transiçao. Dessa forma, no modelo proposto por Cornforth, a adiçao de um nucleófilo a um composto carbonílico ocorre pela face menos impedida da carbonila, quando a molécula adota uma conformaçao onde o grupo polar e nao-quelante (X) ocupa uma posiçao antiparalela ao grupo carbonila e eclipsada com o substituinte R (Figura 3).

 

 

A adiçao de diferentes reagentes organolítio e organomagnésio a uma série de α-cloro aldeídos e cetonas foi avaliada. Em todos os casos a seletividade da reaçao foi explicada por esse modelo dipolar. Por exemplo, a adiçao do brometo de n-butilmagnésio ao α-cloro butanal 7, à baixa temperatura, levou à formaçao do produto de adiçao 8 em 68% de rendimento, após tratamento com AcOH, com diastereosseletividade de 70:30 em favor de 8a, que apresentou a estereoquímica relativa anti (Esquema 7).

 

 

Modelo de Karabatsos (1967)

Em 1967,¹⁶ Karabatsos propôs um modelo baseado na hipótese de que a adiçao de um nucleófilo a aldeídos e cetonas, possuindo um centro estereogênico adjacente à carbonila, ocorreria através de um estado de transiçao similar ao reagente. Dessa forma, a conformaçao preferencial seria similar à conformaçao mais estável da molécula no estado fundamental, na qual a carbonila encontra-se eclipsada com o substituinte R_M (Figura 4). O produto majoritário seria oriundo do ataque do nucleófilo em um ângulo de 90^o, pela face contendo o menor substituinte (R_P).

 

 

Nesses primeiros modelos propostos para a compreensao do curso estereoquímico observado em reaçoes de adiçao à carbonila, Cram, Cornforth e Karabatsos propoem estados de transiçao de menor energia nos quais um dos substituintes do centro estereogênico α-carbonila encontra-se eclipsado com a carbonila ou com o grupo ligado a ela. Atualmente, sabe-se que essa conformaçao possui maior energia em comparaçao com as conformaçoes alternadas.

Modelo de Felkin (1968)

Em 1968, Felkin descreveu um modelo inovador, no qual efeitos torcionais foram levados em consideraçao e, pela primeira vez, uma proposta de estado de transiçao com ligaçoes completamente alternadas foi apresentada.¹⁷ O modelo de Felkin propoe um estado de transiçao no qual o nucleófilo aproxima-se em uma trajetória antiperiplanar em relaçao ao substituinte mais volumoso (R_G) e entre os substituintes R_P e R_M (Figura 5).

 

 

Considerando-se as possíveis conformaçoes alternadas, a diastereosseletividade da reaçao seria resultante da diferença energética entre os dois estados de transiçao diastereoisoméricos de menor energia A e B (Figura 6). O produto majoritário seria resultado de uma reaçao através do estado de transiçao A. Este seria favorecido em relaçao a B, porque a repulsao do R_M com a C=O seria menos energética que a repulsao estérica entre R e R_M no estado de transiçao B.

 

 

Apesar do sucesso na explicaçao de uma variedade de resultados experimentais, especialmente em reaçoes com cetonas, algumas inconsistências ainda foram observadas no Modelo de Felkin:

- Efeito polar: grupos polares, nao-quelantes (X), foram arbitrariamente posicionados perpendiculares ao plano da carbonila, na posiçao originalmente ocupada pelo grupo mais volumoso R_G (Figura 7, estado de transiçao A).

 

 

- Inconsistência para aldeídos: quando o grupo R, ligado à carbonila é um hidrôgenio, nao há interaçao estérica significativa entre H e R_M e o estado de transiçao C deveria ser favorecido sobre B, onde haveria maior interaçao estérica entre o oxigênio carbonílico e R_M. No entanto, essa hipótese nao é observada experimentalmente, e o diastereoisômero resultante da adiçao via estado de transiçao A é formado preferencialmente (Figura 7, estados de transiçao B e C).

Modelo de Felkin-Anh (1977)

Em 1977, Anh e Eisenstein fizeram um aprimoramento do modelo de Felkin pela incorporaçao da trajetória de Bürgi-Dunitz¹⁸ e do efeito antiperiplanar.¹⁹

- Trajetória de Bürgi-Dunitz - Em 1973, Bürgi e Dunitz realizaram um elegante estudo cristalográfico em moléculas contendo em sua estrutura grupos amino e carbonila, cujas restriçoes estruturais caracterizavam uma adiçao "congelada" do nucleófilo à carbonila, permitindo assim o mapeamento do curso reacional. As evidências claramente indicaram que a trajetória de ataque do nucleófilo ocorre em um ângulo aproximado de 107^o em relaçao ao plano da carbonila, ao contrário do ataque perpendicular, apregoado à época (Figura 8 a).

 

 

- Efeito Antiperiplanar - Em 1977, Anh e Eisenstein realizaram cálculos ab initio nos quais ficou evidente que o estado de transiçao de uma reaçao de adiçao à carbonila é estabilizado quando a ligaçao em formaçao entre o nucleófilo e o carbono carbonílico encontra-se com uma relaçao antiperiplanar com uma ligaçao sigma adjacente de menor energia (Figura 8 b). Consequentemente, ocorre uma sobreposiçao orbitalar, com estabilizaçao do sistema (Figura 8c). Quanto menor a energia do orbital antiligante σ*_C-X, maior a interaçao com o orbital preenchido da nova ligaçao σ_C-Nu e menor a energia do estado de transiçao. Seguindo esse raciocínio, quanto mais eletronegativo o átomo ligado ao carbono, menor a energia do orbital σ*_C-X, conforme observado na Figura 9.

 

 

Essas evidências, ao serem incorporadas ao modelo introduzido por Felkin, levaram ao modelo de Felkin-Anh (Figura 10), que rapidamente tornou-se o modelo estereoquímico mais aceito para explicar e prever comportamentos de reaçoes em sistemas carbonílicos contendo centros estereogênicos na posiçao α-carbonílica.

 

 

O modelo de Felkin-Anh propoe que durante o ataque do nucleófilo a conformaçao energeticamente favorecida é aquela na qual o grupo mais volumoso fica perpendicular à carbonila e o ataque do nucleófilo ocorre pela face contrária a R_G. A repulsao estérica entre o nucleófilo e o substrato é minimizada mediante ataque do nucleófilo nas proximidades do grupo R_P, de acordo com a trajetória Bürgi-Dunitz. A incorporaçao dessa trajetória de ataque ao modelo permitiu compreender porque mesmo para aldeídos (R = H) o estado de transiçao preferencial é aquele no qual R_P fica próximo a R. O principal efeito que leva a essa conformaçao preferencial nao é a repulsao entre R_P/M e R, mas sim a repulsao entre o substituinte ligado ao carbono do centro estereogênico que interpoe-se à trajetória de ataque do nucleófilo.

A reaçao de adiçao de diferentes reagentes de Grignard ao aldeído 3 foi estudada (Esquema 8).²⁰ Em todos os casos foi observada uma seletividade consistente com a prevista pelo modelo de Felkin-Anh, como resultado do ataque do nucleófilo na conformaçao A. Observa-se, no entanto, que a magnitude da seletividade varia de acordo com o volume estérico do nucleófilo utilizado. Quanto maior o tamanho da cadeia carbônica, maior a repulsao no estado de transiçao B, resultando em uma maior diferenciaçao energética entre os dois estados de transiçao diastereoisoméricos A e B.

 

 

De modo similar, a reduçao da cetona 9 com tri-sec-butilboroidreto de lítio ocorre mediante o estado de transiçao previsto pelo modelo de Felkin-Anh, resultando no produto correspondente 10 com uma diastereosseletividade de 96:04 em favor do produto anti (Esquema 9).²¹

 

 

A diastereosseletividade da adiçao nucleofílica também é sensível a efeitos estereoeletrônicos. Isso fica bem evidente quando se observa a diferença de seletividade obtida para os aldeídos 9 e 11, que possuem como única diferença um substituinte no carbono α (Esquema 10).²² O aldeído 11 possui uma ciclo-hexila como substituinte R_G, que é um substituinte mais volumoso que a fenila presente no aldeído 9. Entretanto, a seletividade obtida para o aldeído 9, com R_G = Ph, é muito maior que aquela obtida para o aldeído 11, com R_G = Cy. Esses resultados, portanto, nao sao explicados por volume estérico, mas sim por fatores estereoeletrônicos. Quando R_G = Ph, o orbital σ*C_sp3-C_sp2 é de menor energia e estando antiperiplanar ao ataque do nucleófilo, leva a uma maior estabilizaçao desse estado de transiçao. Quanto melhor o aceptor do orbital s* (menor energia) orientado antiperiplanar à formaçao da nova ligaçao σ, maior será a seletividade, porque o estado de transiçao é de menor energia.

 

 

Um outro exemplo interessante que evidencia também a importância do efeito antiperiplanar é a utilizaçao do aldeído 14, com um substituinte trifluorometila no carbono α, como substrato para a reaçao de adiçao de reagentes organometálicos (Esquema 11).²³ Nesse caso, a diferença de tamanho entre os substituintes CH₃ e CF₃ é pequena e, ainda assim, a adiçao de diferentes nucleófilos procede de maneira estereosseletiva, levando aos produtos anti 15 e 16 prefencialmente, conforme previsto pelo modelo de Felkin-Anh. Os autores explicam as seletividades observadas pela presença de átomos de flúor, altamente eletronegativos, que resulta em uma diminuiçao da energia do orbital σ* da ligaçao C-CF₃, fazendo com que este grupo adote a posiçao antiperiplanar em relaçao ao ataque do nucleófilo.

 

 

O controle do substrato na formaçao de um novo centro estereogênico tem importância na síntese de uma variedade de produtos naturais e moléculas biologicamente relevantes. Recentemente, Kang e colaboradores descreveram a síntese total da inostamicina A, um produto natural isolado do caldo de fermentaçao de Streptomyces sp. MH816-AF15, e que apresenta atividade antimicrobiana e citotóxica.²⁴ Devido ao seu mecanismo de açao, apresenta também a capacidade de regeneraçao da citotoxicidade do paclitaxel e supressao citostática de recorrência de tumores. Durante a rota sintética, a formaçao do álcool terciário 19 foi obtida mediante adiçao do reagente organolítio 17 à cetona 18, na presença de LaCl₃, que levou exclusivamente à formaçao do produto de Felkin 19 como único diastereoisômero (Esquema 12). Apesar da presença de um heteroátomo no carbono α, este encontra-se impedido de quelaçao com o metal, pela presença do grupo mesila, que retira fortemente densidade eletrônica do oxigênio. Dessa forma, o grupo OMs fica antiperiplanar ao ataque do nucleófilo, já que possui orbital σ*_C-O de menor energia.

 

 

Outro exemplo recente foi reportado por Zhu e colaboradores durante a síntese total e revisao estrutural do acetato da (+)-uprolida G, um produto natural marinho membro da família das cembranolidas, com atividades citotóxicas.²⁵ A adiçao de brometo de vinilmagnésio, na presença de CeCl₃, à cetona 20 ocorreu em excelente rendimento e resultou no produto 21 em uma razao diastereoisomérica de 88:12 (Esquema 13). Sob as condiçoes reacionais desenvolvidas pelos autores, a quelaçao com o oxigênio endocíclico é inibida pela presença do Ce(III)²⁶ e a formaçao do diastereoisômero majoritário é explicada pelo modelo de Felkin-Anh.

 

 

Modelo quelado de Cram atualizado

Para compostos carbonílicos contendo substituintes em α capazes de quelaçao, muitas vezes as seletividades sao explicadas pelo modelo quelado de Cram, o qual também foi atualizado pela incorporaçao da trajetória de Bürgi-Dunitz e pelo uso de uma conformaçao alternada no estado de transiçao (Figura 11). Os principais heteroátomos que se destacam em reaçoes nas quais o controle estereoquímico é governado por quelaçao, com formaçao de um estado de transiçao de 5 membros, sao oxigênio, nitrogênio e enxofre. Sistemas contendo esses heteroátomos podem apresentar controle via quelaçao, dependendo dos substituintes ligados ao heteroátomo e das condiçoes reacionais. A presença de grupos fortemente retiradores de elétrons ou muito volumosos ligados ao heteroátomo, geralmente previnem a quelaçao (ex.: Esquema 13). A eficiência da quelaçao está diretamente relacionada ao metal e os mais utilizados sao Li⁺ (algumas vezes), Mg²⁺, Zn²⁺, Cu²⁺ e Ti⁴⁺. Metais que tipicamente nao participam de quelaçao sao Na⁺ e K⁺.

 

 

As seletividades obtidas por controle quelado sao normalmente bem pronunciadas quando metais eficientes em promover a quelaçao com a carbonila e o substituinte em α sao utilizados. Quando se compara a adiçao de reagentes organomagnésio e organolítio à cetona 22, observa-se que o reagente organomagnésio possui melhor eficiência na quelaçao, levando ao produto 23a com alta diastereosseletividade.²⁷ Por outro lado, o uso do reagente organolítio leva a um mistura praticamente equimolar de diastereoisômeros (Esquema 14).

 

 

A utilizaçao de um substrato com um substituinte sulfurado 24 permite a obtençao do produto 25b por reduçao com boroidreto de zinco, através de um estado de transiçao quelado. Por outro lado, a utilizaçao de LiBu₃BH levou à uma reaçao com controle via modelo de Felkin-Anh e o diastereoisômero oposto 25a foi obtido exclusivamente (Esquema 15).²⁸

 

 

Um exemplo interessante no qual o controle por quelaçao foi crucial para a formaçao da estereoquímica desejada durante a síntese total do ácido (+)-zaragozico C foi descrito por Carreira e Du Bois (Esquema 16). Uma das etapas da síntese envolveu a adiçao de um reagente organometálico 27 à cetona α-oxigenada 26, levando ao álcool terciário 28 em 84% de rendimento e diastereosseletividade >95:05, seguindo o modelo quelado de Cram.²⁹

 

 

Um elegante estudo descrito por Overman e McCready mostrou a influência da natureza do grupo protetor de oxigênio e das condiçoes reacionais, na seletividade da reduçao de cetonas contendo um centro estereogênico na posiçao α-carbonílica (Esquema 17).³⁰ Quando o substrato contendo o grupo CH₂OBn como protetor foi submetido à reduçao com LiAlH₄, em THF como solvente, o produto majoritário da reaçao foi 31, resultante de um controle via modelo quelado de Cram, em uma diastereosseletividade moderada (30:70). A substituiçao do solvente de THF por éter etílico resultou em um melhora substancial da seletividade da reaçao e o produto 31 foi obtido quase que exclusivamente. A razao do aumento da seletividade deve-se à menor basicidade do Et₂O em comparaçao com o THF, portanto, favorecendo com que ocorra a quelaçao do átomo metálico com os dois oxigênios do substrato, ao invés de coordenaçao com os oxigênios do solvente. Por outro lado, quando o grupo protetor foi alterado para um grupo sililado e volumoso (tert-butildifenilsilila, TBDPS), a seletividade da reaçao de reduçao foi completamente invertida e o produto majoritário observado foi 30, em uma excelente seletividade de 95:05. A utilizaçao do protetor de silício previne a quelaçao do oxigênio³¹ e a seletividade da reduçao passa a ser governada pelo modelo de Felkin-Anh, com o grupo OTBPDS ocupando a posiçao antiperiplanar em relaçao ao ataque do agente redutor.

 

 

Um exemplo ilustrativo da influência de protetores de silício sobre a capacidade de evitar a quelaçao do oxigênio com metais pode ser observado no Esquema 18 . Durante a síntese total do agente anti-fúngico sorafeno A, Trost e colaboradores descreveram a adiçao de um acetileto de lítio, gerado pela reaçao de 32 com n-BuLi, a um aldeído quiral 33.³² A presença de um grupo protetor sililado no átomo de oxigênio do centro α-carbonila previne a quelaçao e a seletividade da reaçao é resultado do posicionamento do grupo OTBS antiperiplanar ao ataque do nucleófilo. Dessa forma, o produto majoritário 34, apresentando estereoquímica relativa anti entre os dois carbonos oxigenados, é resultado de um controle via modelo de Felkin-Anh.

 

 

Modelo de Cornforth atualizado: Modelo de Cornforth-Evans (2003)

O modelo de Cornforth foi revisitado em 2003 por Evans, durante estudos do curso estereoquímico de reaçoes aldólicas diastereosseletivas utilizando aldeídos contendo substituintes polares e nao-quelantes na posiçao α-carbonílica (Figura 12).^33,34 As modificaçoes introduzidas por Evans envolvem basicamente uma atualizaçao do modelo originalmente proposto por Cornforth, através da incorporaçao de efeitos torcionais (conformaçao alternada) e da trajetória de Bürgi-Dunitz.

 

 

O modelo Cornforth-Evans pressupoe que a conformaçao preferencial adotada pela molécula durante o ataque do nucleófilo é aquela em que ocorre a minimizaçao dos dipolos no estado de transiçao. A medida em que a nova ligaçao vai sendo formada, há um alinhamento antiperiplanar entre o substituinte X e a ligaçao C-O, o que estabilizaria o sistema (Esquema 19).

 

 

Cabe salientar que tanto o modelo de Felkin-Anh quanto o de Cornforth-Evans levam à previsao do mesmo produto em uma reaçao de adiçao de um nucleófilo a um composto carbonílico contendo um substituinte polar e nao-quelante na posiçao α, embora envolvam proposiçoes de estados de transiçao ocorrendo através de diferentes confôrmeros (Esquema 20).

 

 

Em 1987, Heathcock e Lodge desenvolveram estudos da reaçao aldólica entre o enolato de lítio da pinacolona 36 com uma série de aldeídos quirais α-oxigenados 35 e as seletividades analisadas com base no modelos de Felkin-Anh (Esquema 21).³⁵ De acordo com o modelo de Felkin-Anh, o ataque do nucleófilo ocorre preferencialmente de maneira antiperiplanar ao substituinte com menor energia do orbital σ*. Dessa forma, para a série de aldeídos examinada, essa posiçao seria ocupada pelo grupo OMe e o produto majoritário da reaçao aldólica seria 37a-anti, como resultado de uma adiçao preferencial mediante o estado de transiçao A. Um decréscimo na magnitude da seletividade seria esperado com um aumento no tamanho do grupo R, devido a um aumento na repulsao estérica entre o oxigênio carbonílico e R, desestabilizando o estado de transiçao A, o que resultaria em um favorecimento do estado de transiçao C, no qual a face oposta da carbonila seria atacada, aumentando assim a proporçao do diastereoisômero 37b-syn. Em todos os casos estudados, o produto 37a-anti foi formado majoritariamente, no entanto, um comportamento exatamente oposto em relaçao à magnitude da seletividade foi observado experimentalmente, havendo um aumento da seletividade com o aumento do grupo R. Essas observaçoes levaram os autores a concluir, na época, que "Nossos resultados podem ser acomodados dentro dos princípios fundamentais do modelo de Felkin para induçao 1,2. Eles estao em concordância geral com a racionalizaçao de Anh-Eisenstein para o modelo de Felkin. No entanto, acreditamos que a racionalizaçao é incompleta e que as energias dos orbitais σ* deve ser contrabalanceada com efeitos estéricos." Analisando-se os dados obtidos por Heathcock e Lodge, utilizando o modelo de Cornforth-Evans, uma melhor compreensao dos resultados pode ser alcançada. Ao considerar-se que a minimizaçao dos dipolos no estado de transiçao possui um papel relevante na diminuiçao da energia do mesmo, o estado de transiçao B (Esquema 21) seria favorecido. Dessa forma, o grupo R ocuparia a posiçao antiperiplanar em relaçao ao nucleófilo e quanto maior o tamanho de R, maior seria a contribuiçao do estado de transiçao B e, consequentemente, maior a seletividade da reaçao.

 

 

Mais recentemente, α-cloro aldeídos têm sido frequentemente utilizados como substratos para a síntese de produtos naturais, principalmente de origem marinha.³⁶ Dentro desse contexto, o modelo de Cornforth-Evans tem sido usado para racionalizar o curso estereoquímico de reaçoes envolvendo esses substratos e reagentes organometálicos. Por exemplo, a adiçao do acetileto de lítio ao α-cloro aldeído 38 foi descrita por Vanderwal em estudos na síntese de clorossulfolipídeos, uma classe de moléculas polialogenadas isoladas de organismos marinhos e que apresentam arranjos estruturais e estereoquímicos complexos (Esquema 22).³⁷ Essa classe de moléculas possui um significativo potencial biológico ainda nao completamente acessível, principalmente devido a limitaçoes de métodos eficientes para sua síntese estereosseletiva.

 

 

CONCLUSAO

A utilizaçao de reaçoes de adiçao diastereosseletiva de nucleófilos a aldeídos e cetonas é uma transformaçao fundamental em química orgânica, que permite um aumento na complexidade molecular através da formaçao de novas ligaçoes, acompanhadas de controle sobre a formaçao de um novo centro estereogênico. Dentro desse contexto, os modelos estereoquímicos de adiçao à carbonila sao um valiosa ferramenta para a compreensao de resultados obtidos experimentalmente e, principalmente, para a previsao de comportamento de sistemas ainda nao estudados. Atualmente três modelos sao amplamente utilizados para explicar as seletividades observadas em reaçoes de adiçao à carbonila. O modelo de Felkin-Anh é utilizado para substratos que nao possuem heteroátomos no centro estereogênico α-carbonila. O modelo Quelado de Cram é utilizado para substratos contendo heteroátomos capazes de quelaçao com metais. Quando um substituinte polar e nao-quelante está presente no centro estereogênico α-carbonila, as seletividades sao explicadas tanto pelo modelo de Felkin-Anh quanto pelo modelo de Cornforth-Evans. No entanto, este último tem se mostrado mais eficiente para explicar a magnitude das seletividades observadas. Esperamos que a discussao apresentada ao longo do presente trabalho sirva de base para que os estudantes sejam capazes de compreender nao somente os resultados observados, mas também os conceitos que suportam os modelos apresentados.

 

AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem à CAPES, ao CNPq e à FAPERGS pelo auxílio financeiro. O CNPq é agradecido pela bolsa de doutorado de B.S.M.

 

REFERENCIAS

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7. Fischer, E.; Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1891, 24, 1836; Fischer, E.; Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1891, 24, 2683.

8. Para uma revisao veja: Lichtenthaler, F. W.; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1992, 31, 1541.

9. Cram, D. J.; Elhafez, F. A. A.; J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5828.

10. A razao diastereoisomérica (rd) é definida como a proporçao de um diastereoisômero em relaçao aos demais diastereoisômeros presentes em uma mistura.

11. Nas publicaçoes originais, as proporçoes dos diastereoisômeros sao reportadas de diferentes formas, principalmente x:1 ou como somatória de 100% (ex.: rd=95:05). Para fins de formataçao e para permitir uma comparaçao mais direta entre diferentes resultados, a última é adotada ao longo de todo o artigo, uma vez que acreditamos permitir ao estudante uma mais rápida correlaçao da seletividade observada com a diferença energética que controla a formaçao dos produtos.

12. Por razoes históricas e para uma melhor comparaçao entre diferentes modelos, projeçoes de Newman sao utilizadas para a visualizaçao das conformaçoes no estado de transiçao.

13. Os valores-A foram obtidos a partir de estudos envolvendo tendências relativas de posicionamento de diferentes grupos em posiçoes equatoriais em ciclo-hexanos substituídos: Winstein, S.; Holness, N. J.; J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 5562.

14. Cram, D. J.; Kopecky, K. R.; J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 2748.

15. Cornforth, J. W.; Cornforth, R. H.; Mathew, K. K.; J. Chem. Soc. 1959, 112.

16. Karabatsos, G. J.; J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 1367.

17. Chérest, M.; Felkin, H.; Prudent, N.; Tetrahedron Lett. 1968, 9, 2199.

18. Bürgi, H. B.; Dunitz, J. D.; Shefter, E.; J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 5065; Bürgi, H. B.; Dunitz, J. D.; Lehn, J. M.; Wipff, G.; Tetrahedron 1974, 30, 1563.

19. Anh, N. T.; Eisenstein, O.; Nouv. J. Chim. 1977, 1, 61.

20. Alvarez-Ibarra, C.; Arjona, O.; Pérez-Ossorio, R.; Pérez-Rucalcaba, A.; Quiroga, M. L.; Santesmases, M. J.; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1983, 1645.

21. Midland, M. M.; Kwon, Y. C.; J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 3725.

22. Flippin, L. A.; Onan, K. D.; Tetrahedron Lett. 1985, 26, 973.

23. Yamazaki, T.; Kobayashi, R.; Kitazume, T.; Kubota, T.; J. Org. Chem. 2006, 71, 2499.

24. Yu, G.; Jung, B.; Lee, H.; Kang, S. H.; Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 2573.

25. Zhu, L.; Liu, Y.; Ma, R.; Tong, R.; Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 627.

26. Para uma discussao sobre o papel do Ce(III) como ácido de Lewis nao-quelante em reaçoes diastereosseletivas, veja: Bartoli, G.; Bosco, M.; Dalpozzo, R.; Marcantoni, E.; Sambri, L.; Chem. Eur. J. 1997, 3, 1941; Marcantoni, E.; Cingolani, S.; Bartoli, G.; Bosco, M.; Sambri, L.; J. Org. Chem. 1998, 63, 3624.

27. Still, W. C.; McDonald, J. H.; Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1031.

28. Shimagaki, M.; Maeda, T.; Matsuzaki, Y.; Hori, I.; Nakata, T.; Oishi, T.; Tetrahedron Lett. 1984, 25, 4775.

29. Carreira, E. M.; Du Bois, J.; J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 10825; Carreira, E. M.; Du Bois, J.; J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 8106.

30. Overman, L. E.; McCready, R. J.; Tetrahedron Lett. 1982, 23, 2355.

31. Uma discussao mais detalhada sobre influencia de grupos protetores de silício na basicidade do oxigênio pode ser vista em: Shambayati, S.; Blake, J. F.; Wierschke, S. G.; Jorgensen, W. L.; Schreiber, S. L.; J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 697.

32. Trost, B. M.; Sieber, J. D.; Qian, W.; Dhawan, R.; Ball, Z. T.; Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 5478.

33. Evans, D. A.; Siska, S. J.; Cee, V. J.; Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 1761.

34. Cee, V. J.; Cramer, C. J.; Evans, D. A.; J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 2920.

35. Lodge, E. P.; Heathcock, C. H.; J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 3353; veja também Lodge, E. P.; Heathcock, C. H.; J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 2819.

36. Britton, R.; Kang, B.; Nat. Prod. Rep. 2013, 30, 227.

37. Shibuya, G. M.; Kanady, J. S.; Vanderwal, C. D.; J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12514.