JBCS

INTRODUÇAO

Os avanços da química medicinal têm origem com o desenvolvimento exponencial da química a partir do século XVIII. Naquela época, Joseph Priestley no Reino Unido, Carl Wilhelm Scheele na Suécia e Antoine Laurent de Lavoisier na França, fizeram contribuiçoes pioneiras que revolucionaram o conhecimento da química, com destaque para os princípios da reatividade química, a teoria da combustao e o princípio da conservaçao da massa.¹ No século seguinte, os trabalhos conduzidos por Joseph Louis Gay-Lussac e Justus Von Liebig estabeleceram os princípios químicos e físico-químicos que determinaram o crescimento dos recursos para as descobertas com finalidades terapêuticas. Poucas décadas depois, a química como disciplina científica encontrou uma aliada importante, quando os trabalhos de Claude Bernard, Rudolph Virchow e Louis Pasteur revolucionaram os conceitos em biologia e estabeleceram as bases e fundamentos para outras disciplinas como a fisiologia, bioquímica e microbiologia, que reunidas formaram o alicerce para o surgimento da farmacologia.

O século XIX também foi caracterizado pelo desenvolvimento de métodos de extraçao e purificaçao de materiais de origem natural que permitiram as primeiras descobertas dos princípios ativos em plantas (ex. morfina - isolada da cápsula de papoula em 1804; quinina - isolada da casca da chinchona em 1820; cocaína - isolada das folhas de coca em 1855) bem como o estabelecimento da química orgânica sintética que desenvolveu rotas para processos industriais que seriam aplicados na fabricaçao em larga escala dos primeiros medicamentos (ex. síntese do ácido acetilsalicílico, puro e estável, pelo químico Felix Hoffmann em 1897 e síntese em larga escala e comercializaçao da heroína pelo Laboratório Bayer em 1898).^1,2

Os significativos avanços na química e biologia obtidos nos séculos XVIII e XIX proporcionaram a descoberta de inovaçoes terapêuticas que marcaram o século XX. Durante esse período, centenas de novos fármacos foram desenvolvidos para doenças que até entao nao dispunham de tratamento. O século XX testemunhou o surgimento de novas classes terapêuticas como anti-inflamatórios (ex. corticoesteroides e anti-inflamatórios nao-esteroidais); cardiotônicos (ex. digitálicos e nitroglicerina) e anti-hipertensivos (ex. diuréticos, bloqueadores do canal de Ca²⁺, inibidores α- e β-adrenérgicos, α-β bloquadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina); antimicrobianos (ex. antibióticos, antifúngicos, antivirais); antitumorais (ex. alcaloides da vinca, taxol, antimetabólitos, inibidores de proteína quinase), antidiabéticos (ex. insulina, biguanidas, sulfonilureas, tiazolidinedionas, meglitinides); contraceptivos (ex. noretindrona, estradiol, progestina); antiúlcerosos (antagonistas de receptor H₂, inibidores da bomba de H⁺); antilipêmicos (ex. estatinas); psicotrópicos (ex. antidepressivos, neurolépticos, ansiolíticos, anestésicos, antiepiléticos), entre outras.^1,2

Além das inovaçoes terapêuticas, o século XX foi marcado pela elucidaçao dos mecanismos biológicos em nível molecular. Em meados daquele século, os Laboratórios de Cavendish no King's College (Londres) reuniam um seleto grupo de pesquisadores, entre eles James Watson, Francis Crick, Maurice Wilkins, Rosalind E. Franklin e Linus Pauling, que tentavam determinar a estrutura do DNA. Os experimentos de cristalografia de raios X de Franklin e Wilkins forneceram informaçoes valiosas sobre o DNA que foram reunidas, interpretadas e divulgadas no Modelo Watson-Crick da dupla hélice do DNA em 1953.³ A importância desse modelo para a história da ciência é inquestionável, pois proporcionou as bases moleculares das pesquisas em genética e bioquímica moderna. Com base nesses dados, Francis Crick postulou, em 1958, o "dogma central" da biologia molecular,⁴ que consiste na afirmaçao de que a informaçao genética é mantida e transferida em um processo unidirecional, passando de ácidos nucleicos para proteínas. Esse dogma norteou o surgimento da biotecnologia como uma nova área de pesquisa básica e aplicada. Desde entao, houve uma verdadeira revoluçao biotecnológica com o surgimento de diversas novas disciplinas e procedimentos que visam à identificaçao funcional e/ou estrutural de tecidos, células, padroes de expressao gênicos e características metabólicas (ex. genômica, genômica funcional, proteômica, metabolômica e citômica). Os métodos e estratégias em biotecnologia têm fornecido informaçoes extremamente úteis para a química biológica e química medicinal, incluindo o monitoramento de indicadores celulares ou bioquímicos associados às alteraçoes fisiológicas e/ou metabólicas induzidas pelo estado de doença; e a avaliaçao dos efeitos dos fármacos sobre o organismo, proporcionando a descoberta de novos tratamentos para doenças.⁵

No século XXI, muitos serao os desafios que os químicos medicinais terao de enfrentar e superar para melhorar a qualidade de vida das populaçoes. Os desafios consistem em doenças infecciosas e nao-comunicáveis que estao surgindo e para compreendê-las e combatê-las tecnologias inovadoras deverao ser desenvolvidas. Nesse trabalho indicamos as tendências, perspectivas e oportunidades relacionadas à descoberta de fármacos bem como destacamos as ferramentas e estratégias que poderao ser utilizadas no desenvolvimento dos fármacos do século XXI.

Quais serao os principais desafios para a Química Medicinal?

Doenças infecciosas - Novos antibióticos

As infecçoes hospitalares causadas por bactérias Gram-negativas multirresistentes (MDR, do inglês, multidrug-resistant), extensivamente resistentes (XDR, do inglês, extensively drug-resistant) e panresistentes (PDR, do inglês, pan drug-resistant) aos fármacos disponíveis sao uma grande ameaça mundial.⁶ Representantes destes patógenos incluem os micro-organismos denominados "ESKAPE", uma sigla utilizada partir das iniciais dos nomes das bactérias Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa e Enterobacter spp.⁷ Esses micro-organismos desenvolveram mecanismos sofisticados de defesa para sobreviver à ameaça dos antibióticos, podendo-se citar: i. produçao de enzimas inativadoras dos fármacos; ii. modificaçoes dos antibióticos e/ou dos sítios alvo de açao dos mesmos; iii. superexpressao de sistemas de efluxo; iv. alteraçoes da permeabilidade da membrana. Entre as estratégias genéticas de maior eficiência na determinaçao de resistência destaca-se a produçao das carbapenemases, que sao enzimas responsáveis pela hidrólise de fármacos β-lactâmicos (i.e., penicilinas, cefalosporinas, aztreonam, carbapenêmicos). Resistência aos carbapenêmicos em K. pneumoniae, A. baumannii e P. aeruginosa, principalmente determinada pela produçao da enzima carbapenemase, surgiu em todo o mundo, com mortalidade superior a 50%, fato atribuído principalmente à falta de regimes antimicrobianos eficazes. As opçoes de antibióticos para tratamento de infecçoes por bactérias produtoras de carbapenemases sao muito limitadas e realizadas em associaçao de dois ou mais fármacos para que o tratamento tenha eficácia.⁸

Os avanços obtidos nas últimas décadas sobre mecanismos de açao, atividade in vitro, propriedades farmacocinéticas, farmacodinâmicas e toxicidade têm sido amplamente aplicados no desenvolvimento de novos candidatos a fármacos antibióticos, bem como na otimizaçao de agentes antimicrobianos antigos, mas que apresentam excelente atividade contra micro-organismos do tipo ESKAPE. Exemplos destes fármacos capazes de superar os mecanismos de resistência atuais incluem colistina, tigeciclina, fosfomicina, temocillina e carbapenêmicos. Os estudos clínicos desses fármacos têm sido tratados em regime especial acelerado devido à grande necessidade e aumento da mortalidade causada por bactérias do tipo ESKAPE. Os mais novos fármacos aprovados ou em estudos avançados de Fase III para o combate de bactérias Gram-negativas da classe MDR e XDR incluem i. ceftolozano, cefalosporina de 5ª geraçao administrada em associaçao com tazobactam, inibidor de β-lactamase (Zerbaxa^®); ii. avibactam, um inibidor sintético de β-lactamase nao β-lactâmico, administrado em associaçao com ceftazidima (Avycaz^®); iii. plazomicina, neoglicosídeo derivado semi-sintético da sisomicina; iv. eravaciclina, derivado totalmente sintético da tetraciclina (Figura 1).⁸

Figura 1. Estruturas químicas de novos fármacos aprovados e candidatos a fármacos em estudos avançados de Fase III para o combate de bactérias Gram-negativas da classe multirresistentes (MDR) e extensivamente resistentes (XDR)

Doenças infecciosas - Novos antivirais

Em geral, micro-organismos causadores de doenças infecciosas humanas sao mantidos na natureza em ciclos que envolvem um vetor e um animal silvestre (ex. macaco ou pássaro). Entretanto, a modificaçao dos ecossistemas causada por razoes econômicas, crescimento populacional desordenado, mudanças climáticas e aquecimento global tem contribuído substancialmente para o surgimento de doenças transmitidas por mosquitos vetores, em especial arboviroses como Chikungunya, Febre do Oeste do Nilo e Zika.⁹ A Chikungunya é causada por um vírus pertencente à família Togaviridae do gênero Alphavirus (CHIKV), enquanto a Febre do Oeste do Nilo (do inglês, West Nile Fever) e a Zika sao causadas por vírus da família Flaviviridae do gênero Flavivirus (WNV e ZIKV, respectivamente) (Figura 2).

Figura 2. Estrutura 3D do envelope dos vírus (A) Chikungunya (PDB ID, 3J2W),¹¹ (B) Zika (PDB ID, 5IRE)¹² e (C) Febre do Oeste do Nilo (PDB ID, 3J0B)¹³

O impacto econômico dessas novas arboviroses é alarmante, pois alguns sintomas, como as fortes dores articulares da Chikungunya e a fadiga profunda da Febre do Oeste do Nilo, podem durar semanas ou meses, interferindo nas atividades produtivas do indivíduo. No caso da infecçao por Zika, o paciente pode desenvolver a síndrome de Guillain-Barré, que causa fraqueza muscular generalizada e paralisia, além dos casos de microcefalia em bebês.¹⁰

Apesar de já conhecidas há bastante tempo, essas arboviroses nao receberam grande atençao até a recente epidemia de Zika em 2015, que acendeu um sinal de alerta nos governos e organizaçoes de saúde. Apesar dos intensos esforços, ainda nao existem vacinas disponíveis, tampouco antivirais eficazes para o tratamento.^14-17 Diante disso, a comunidade científica mundial tem se mobilizado intensamente para desenvolver alternativas que auxiliem na profilaxia e tratamento dessas infecçoes. Um exemplo marcante dessa mobilizaçao foram os intensos e rápidos esforços internacionais para elucidar as proteínas constituintes do ZIKV. Em março de 2016 foi depositada a primeira estrutura de proteína de ZIKV no banco de dados de proteínas (PDB), ou seja, a estrutura do envelope viral determinada por Criomicroscopia Eletrônica (Cryo-EM).¹² Exatamente um ano após, em março de 2017, já haviam 53 estruturas de proteínas do ZIKV, incluindo proteínas em complexo com ligantes e anticorpos (atualizaçao de 29/03/2017). Esses dados estruturais, aliados às informaçoes prévias sobre as enzimas homólogas do vírus da Dengue e seus respectivos inibidores candidatos a fármacos têm favorecido os avanços para a prevençao e tratamento das arboviroses.¹⁸

Doenças infecciosas - Novos antiparasitários

A prevalência das doenças tropicais negligenciadas (NTDs, do inglês, Neglected Tropical Diseases) é consequência marcante do subdesenvolvimento social e econômico dos países pobres.^19-21 A Organizaçao Mundial de Saúde (OMS) inclui neste grupo doenças infecciosas causadas por protozoários (ex. doença de Chagas, leishmaniose, doença do sono), vermes (ex. equinococose, helmintíases, oncocercíase, esquistossomose, cisticercose, dracunculíase, fasciolíase), bactérias (ex. lepra, tracoma, úlcera de Buruli e bouba) e vírus (ex. dengue, Chikungunya e raiva). Em maio de 2017, a 70ª Assembleia Mundial de Saúde, organizada pela OMS, aprovou uma resoluçao que incluiu mais doenças na classificaçao de NTD, sendo elas micetoma, micoses profundas e sarna.²²

Essas doenças tropicais afetam milhoes de indivíduos em todo o mundo, entre homens, mulheres e crianças. Para a maioria destas doenças, que causam altos índices de morbidade e mortalidade, os tratamentos disponíveis sao limitados e ineficazes, e o quadro é constantemente agravado pela emergência de cepas resistentes. Estima-se que do total investido em Pesquisa, Desenvolvimento e Inovaçao (PD&I) de fármacos, somente 10% sao destinados a doenças que representam cerca de 90% dos problemas globais de saúde humana.²³ Visando reverter esse panorama, iniciativas envolvendo parcerias efetivas na tríade governo-universidade-empresa vêm sendo estabelecidas.²⁰ A Medicines for Malaria Venture (MMV)²⁴ e a Drugs for Neglected Diseases initiative (DNDi)²⁵ sao exemplos de parcerias público-privadas que tem como objetivo criar, estimular e investir em PD&I de fármacos contra uma variedade de doenças tropicais. A MMV e DNDi juntas tem em seu portfólio de produtos uma lista de 10 medicamentos desenvolvidos nos últimos 10 anos para o tratamento de doenças parasitárias (Tabela 1).

Os avanços obtidos através dessas parcerias sao sensíveis e de alto impacto para as sociedades mundiais. Por exemplo, o relatório mundial de malária de 2016 destaca progressos significativos como: i. cerca de 212 milhoes de casos de malária ocorreram em todo o mundo, indicando uma queda de 22% desde 2000 e de 14% desde 2010; ii. estima-se que 429.000 mortes por malária ocorreram globalmente, ou seja, uma diminuiçao de 50% desde 2000 e de 22% desde 2010; iii. 303.000 mortes por malária ocorreram em crianças com menos de 5 anos, um número que, apesar de alarmante, representa uma diminuiçao de 60% desde 2000 e em 29% desde 2010; iv. dos 91 países e territórios com transmissao de malária em 2015, estima-se que 40 tenham alcançado uma reduçao nas taxas de incidência de 40% ou mais entre 2010 e 2015; e v. estima-se que as taxas de mortalidade por malária tenham diminuído em 62% globalmente entre 2000 e 2015, e em 29% entre 2010 e 2015.²⁶

A meta #3 da agenda 2030 para o desenvolvimento sustentável, publicada pela Organizaçao das Naçoes Unidas, estabelece: "Apoiar a investigaçao e o desenvolvimento de vacinas e medicamentos para as doenças transmissíveis e nao transmissíveis que afetam principalmente os países em desenvolvimento e proporcionar acesso a medicamentos e vacinas essenciais.²⁷ Portanto, avanços significativos serao obtidos para as doenças tropicais, incluindo as atualmente denominadas doenças negligenciadas. Diante desse cenário, a OMS tem como perspectiva para a próxima década a eliminaçao da leishmaniose visceral em países anteriormente com alta taxa de incidência e a erradicaçao da dracunculíase.^28,29 Além disso, DNDi tem como objetivo o lançamento de 16 a 18 novos tratamentos para as doenças parasitárias até 2023 e MMV tem atualmente em seu portfólio de projetos 16 candidatos a fármacos em estudos pré-clínicos e clínicos.^24,25

Doenças nao-comunicáveis - Desordens neurodegenerativas

O envelhecimento populacional é caracterizado pelo constante aumento da expectativa de vida e a reduçao da fecundidade. Esse fenômeno ocorre em escala global sendo mais observado nos países desenvolvidos. Dados da Organizaçao das Naçoes Unidas (ONU) indicam que em 1950 existiam 250 milhoes de indivíduos com mais de 60 anos no planeta. Esse número praticamente quadruplicou até o ano 2015, somando 901 milhoes de pessoas (12% da populaçao mundial que contabilizava 7,3 bilhoes de pessoas em 2015). As projeçoes para 2030 indicam que o número de pessoas no mundo com 60 anos ou mais deverá crescer para 1,4 bilhao, e até 2050 a populaçao global de idosos será de 2,1 bilhoes, ou seja, 22% da populaçao mundial terá mais de 60 anos (a projeçao da populaçao mundial é de 9,7 bilhoes de pessoas em 2050).³⁰ Nesse cenário, as doenças relacionadas ao envelhecimento terao impacto ainda maior, entre elas, destacam-se as doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson. Para se ter uma ideia do impacto destas doenças no futuro, a OMS divulgou em 2012 um relatório sobre a doença de Alzheimer e as demências associadas ao envelhecimento, no qual solicita aos governantes para tornarem estas doenças prioridade em políticas de saúde pública.³¹ Já a doença de Parkinson, uma doença neurodegenerativa crônica e progressiva, que apesar de em 2017 ter completado 200 anos da sua primeira descriçao por James Parkinson,³² permanece até hoje com várias questoes a serem respondidas, incluindo a sua causa, melhor forma de diagnóstico precoce e prevençao.

Atualmente, as alternativas terapêuticas para ambas as doenças sao bastante limitadas. Embora eficazes em alguns casos, os medicamentos disponíveis atuam de forma paliativa, portanto, novos fármacos serao extremamente necessários. Para tanto, intensos estudos de pesquisa básica têm buscado elucidar as bases moleculares envolvidas na patologia dessas doenças.³³ Paralelamente, esses trabalhos têm indicado novos alvos moleculares para a descoberta de fármacos. Por exemplo, a doença de Parkinson é patologicamente caracterizada pela presença de corpos de Lewy e neurites de Lewy, que consistem em agregados intracitoplasmáticos ricos em fibrilas de α-sinucleína.³⁴ Esta mesma fibrila está associada à regulaçao da fibrilizaçao das proteínas β-amiloide (Aβ) e tau, ambas proteínas-chave na fisiopatologia da doença de Alzheimer.^35,36 A estrutura da α-sinucleína foi determinada por espectroscopia de RMN de estado sólido e validada por microscopia eletrônica e difraçao de raios X.³⁷ A estrutura em alta resoluçao corresponde a uma forma que induz a patologia e, portanto, auxilia na compreensao das bases moleculares para o recrutamento e agregaçao de α-sinucleína bem como para o desenvolvimento de candidatos a fármacos para o tratamento da doença de Parkinson (Figura 3A). Recentemente, foi demonstrado que a doxiciclina, um antibiótico pertencente à família das tetraciclinas (Figura 3B), possui atividade neuroprotetora em modelos animais. O mecanismo de açao proposto seria através da interaçao da doxiciclina com os intermediários de agregaçao da α-sinucleína, impedindo, portanto, a formaçao de fibrilas de α-sinucleína.³⁸

Figura 3. (A) Visao ortogonal da estrutura da α-sinucleína obtida por RMN de estado sólido (PDB ID, 2N0A). (B) Estrutura molecular da doxiciclina

Doenças nao-comunicáveis - Doenças autoimunes

As doenças autoimunes sao desordens imunológicas caracterizadas pela diminuiçao da tolerância aos componentes do próprio organismo. As causas das doenças autoimunes ainda nao sao claras, contudo, há indícios que elas estejam relacionadas às alteraçoes no processo de diferenciaçao de antígenos externos e os do próprio organismo de um indivíduo, predisposiçao genética, alteraçoes nos níveis hormonais e baixo controle imuno-regulatório.³⁹ Há pelo menos 80 doenças autoimunes, entre elas citam-se: artrite reumatoide, psoríase, lúpus eritematoso sistêmico, doença celíaca, vasculite, diabetes tipo 1 e esclerose múltipla.

Até o final do século passado, os indivíduos acometidos por essas condiçoes contavam com medicamentos que apenas aliviavam os sintomas das doenças autoimune. Contudo, os avanços na produçao de proteínas, na cultura de células e hibridomas permitiram o desenvolvimento de uma nova classe terapêutica denominada de "biofármacos" ou "proteínas terapêuticas".⁴⁰ Os pacientes portadores de artrite reumatoide e psoríase foram os primeiros a ter acesso a um tratamento eficaz para doenças autoimunes. O desenvolvimento de anticorpos monoclonais nao apenas ofereceu uma alternativa eficiente de tratamento, mas também abriu as portas para um mercado extremamente promissor. Atualmente, entre os 10 maiores sucessos de vendas de medicamentos para doenças autoimunes, 8 sao proteínas terapêuticas (Tabela 2). As perspectivas apontam que em breve, portadores de lúpus, doença celíaca e esclerose múltipla também terao possibilidade de tratamento através do desenvolvimento de novas proteínas terapêuticas.

Quais serao as novas tecnologias em Química Medicinal?

O estudo das relaçoes entre a estrutura e atividade (do inglês, SAR, structure-activity relationships) continuará a ser o pilar da Química Medicinal. Nesse sentido, ensaios para avaliaçao de atividade biológica e propriedades toxicológicas serao cada vez mais sofisticados e incluirao organoides (i.e., mini órgao tridimensional cultivado in vitro que apresenta microanatomia realista) e métodos relacionados que diminuirao a necessidade de estudos em animais. Além disso, estes métodos fornecerao informaçoes mais relevantes e precisas, uma vez que, por serem constituídos por células humanas, os organoides oferecem uma oportunidade para criar modelos celulares de doenças humanas, que podem ser estudados em laboratório para melhor compreensao das causas da doença e identificaçao de possíveis tratamentos.⁴¹ Paralelamente, novos métodos sintéticos serao desenvolvidos, e serao baseados em rotas e processos que reduzem ou eliminam o uso e geraçao de substâncias nocivas ao meio ambiente, através de i. sistemas de solventes menos tóxicos (ou até mesmo a ausência deles), ii. processos catalíticos e rotas sintéticas mais eficientes, iii. técnicas de análise e isolamento mais robustas.⁴²

A avaliaçao da segurança e eficácia de compostos químicos se tornou uma etapa essencial na regulaçao de fármacos, cosméticos, agroquímicos, entre outros. Historicamente, esta avaliaçao tem sido feita através do uso de animais e, consequentemente, é notório que a sociedade tenha tolerado cada vez menos o uso de animais em laboratório.^43,44 Nesse sentido, os métodos alternativos ao uso de animais tem ganhado cada vez mais espaço. Como exemplo, a experimentaçao animal para produtos cosméticos já é proibida na Uniao Europeia desde 2003,⁴⁵ sendo que em 2009 proibiu-se a venda de produtos cosméticos assim testados. No Brasil, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) aprovou em 2015 uma resoluçao que permite que métodos alternativos ao uso de animais,⁴⁶ já reconhecidos no país pelo Conselho Nacional de Controle de Experimentaçao Animal (CONCEA), sejam suficientes para pedidos de registro de medicamentos, cosméticos, produtos para saúde, produtos de limpeza, entre outros produtos. A partir de 2019, a experimentaçao animal nao será mais permitida para produtos que tenham métodos alternativos reconhecidos pelo CONCEA, como exemplo irritaçao ocular, sensibilizaçao da pele, toxicidade aguda, entre outros.

A análise rápida e precisa de grandes quantidades de dados será de fundamental importância para a descoberta de novos fármacos, como também para o diagnóstico e seleçao de tratamento personalizado. Nesse contexto, quimioinformática, uma área interdisciplinar que utiliza recursos computacionais e de tecnologia da informaçao para transformar informaçao química em conhecimento,^47,48 tem se consolidado e sua utilidade e impacto na química medicinal tende a aumentar nas próximas décadas. Isto se justifica porque bases de dados com informaçoes químicas relevantes e propriedades biológicas têm expandido rapidamente e sua exploraçao e transformaçao da informaçao gerada em conhecimento é essencial para a descoberta de novos compostos com atividade ou propriedades desejadas.⁴⁸

Com relaçao ao tratamento personalizado, este será integrado à informaçao pessoal de cada indivíduo, que carregará um chip com seu próprio genoma e proteoma, permitindo assim a escolha dos melhores medicamentos e adaptaçao do tratamento às características moleculares do indivíduo.⁴⁹ Essas informaçoes poderao ser utilizadas em ensaios clínicos, no quais o conhecimento sobre o genoma/proteoma de cada indivíduo irá revolucionar a análise dos resultados, substituindo a abordagem simplista de médias globais por uma análise estatística superior e que fornecerá subsídios para conclusoes muito mais adequadas. Nesse contexto, os avanços na tecnologia microfluídica terao funçao central.^50,51 Atualmente, procedimentos de biologia molecular e análise de DNA já empregam chips com tecnologia microfluídica para a detecçao, diganóstico, pré-tratamento e preparaçao de amostras.^52-55

A determinaçao da estrutura de macromoléculas e de grandes complexos biomacromoleculares por criomicroscopia eletrônica (Cryo-EM) tornar-se-ao importantes para o planejamento de novos fármacos. Atualmente, diversos paradigmas sobre a Cryo-EM já foram quebrados, por exemplo, i. determinaçao em resoluçao próxima a atômica (3,8 Å) de estrutura de enzima com massa molecular menor que 100 kDa; ii. determinaçao de complexos proteína-inibidor e proteína-proteína; iii. identificaçao de mudanças conformacionais induzidas pela interaçao com ligantes.⁵⁶ Esses dados têm indicado o potencial desse método para as mais diversas aplicaçoes em Biologia Estrutural e Química Medicinal.⁵⁷

A disponibilidade de informaçao estrutural qualificada e de alta resoluçao sobre canais, receptores e transportadores em membranas favorecerao a melhor compreensao dos fatores que determinam a biodisponibilidade e estabilidade metabólica de compostos candidatos a fármacos. Além disso, melhores ferramentas computacionais serao desenvolvidas na área de propriedades farmacocinéticas de absorçao, distribuiçao, metabolismo e excreçao (ADME) assim como de toxicidade, de modo a tornar os estudos em Química Medicinal mais eficientes.⁵⁸

Em meados do século XXI, os métodos e o poder computacional terao evoluído significativamente para tornar possível predizer e classificar de forma bastante acurada a afinidade de ligantes por seus alvos moleculares. A capacidade de investigar longos tempos de simulaçao oferecerá oportunidades de cálculos de afinidade com maior precisao (ex. erro < 1 kcal mol^-1). Essa possibilidade é particularmente interessante quando se planeja uma molécula altamente atrativa do ponto de vista computacional, mas que pode ser sinteticamente desafiadora. Nesse sentido, a aplicaçao de métodos como o de perturbaçao da energia livre (FEP, do inglês, Free Energy Perturbation) em um projeto de descoberta de fármacos será de fundamental importância para reduzir o número de compostos com atividade inadequada bem como otimizar o tempo de descoberta de reais candidatos a fármacos.⁵⁹

CONSIDERAÇOES FINAIS

A humanidade testemunhou nos últimos três séculos avanços extremamente importantes nas áreas de Química e Biologia que revolucionaram o modo e qualidade de vida das diversas populaçoes. Entre os avanços que se mostraram essenciais para a descoberta e desenvolvimento de novos fármacos destacam-se: i. a obtençao dos princípios ativos extraídos de produtos naturais, ii. o estabelecimento de rotas sintéticas de alta eficiência, iii. a melhor compreensao dos processos fisiopatológicos, iv. o estabelecimento de métodos biotecnológicos, v. a elucidaçao das estruturas 3D de pequenas e macromoléculas, e vi. o desenvolvimento de métodos computacionais que auxiliam a prediçao de propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas. Todas essas estratégias e tecnologias impactaram de modo positivo e significativo o processo de descoberta e desenvolvimento de novos fármacos, os quais evoluíram de uma abordagem do tipo "tentativa e erro", para uma abordagem racional focada nos mecanismos fisiopatológicos envolvidos, no conhecimento do alvo molecular de açao e no equilíbrio entre a eficácia e segurança de novas moléculas candidatas a fármacos.

Estamos vivendo nesse início de século XXI a chamada "Quarta Revoluçao Industrial".⁶⁰ A Primeira Revoluçao Industrial se estabeleceu com o uso de maquinário à base de água e vapor, para produçao em larga escala; a Segunda correspondeu ao uso da energia elétrica; já a Terceira, surgiu a partir da aplicaçao de eletrônica e tecnologias de informaçao. A Quarta Revoluçao Industrial, também conhecida como "Indústria 4.0", será marcada pela convergência de tecnologias digitais, físicas e biológicas e caracterizada pelos processos produtivos que utilizarao robôs integrados em sistemas ciberfísicos. Temas como nanotecnologias, neurotecnologias, robôs, inteligência artificial, biotecnologia, sistemas de armazenamento de energia, drones e impressoras 3D farao cada vez mais parte do cotidiano da humanidade e terao impacto profundo no modo como fazemos ciência.

Do ponto de vista da Química Medicinal brasileira, evoluímos significativamente nas últimas décadas,⁶¹ mas para que possamos superar os desafios e aproveitar ao máximo as oportunidades do século XXI, devemos nos posicionar no cenário mundial como um país produtor de inovaçoes farmacêuticas. Para tanto, precisamos cada vez internacionalizar a pesquisa através do estabelecimento de colaboraçoes nas quais os objetivos sejam comuns para todos os membros da equipe e cada parceiro desempenhe, com comprometimento e eficiência, a sua funçao específica. Nosso País necessita de exemplos de sucesso na área estratégica de fármacos e medicamentos para motivar a vinda de novos parceiros científicos e comerciais e assim mostrar o real potencial da ciência brasileira. Portanto, como desafio específico para a ciência brasileira na área de Química Medicinal e Química Biológica, precisamos investir fortemente em pesquisas translacionais, ou seja, incentivar cada vez mais o seu início na ciência básica que fornecerá dados sólidos e consistentes para subsidiar a ciência aplicada que levará ao desenvolvimento de inovaçoes terapêuticas de elevado impacto social e econômico, caracterizando assim a conclusao dos estudos com aplicaçao prática do conhecimento desenvolvido.

AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem à FAPESP (Fundaçao de Amparo à Pesquisa do Estado de Sao Paulo), CNPq (Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico), CAPES (Coordenaçao de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior), FAPERJ (Fundaçao de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro) e FAPEG (Fundaçao de Amparo à Pesquisa do Estado de Goiás) pelo apoio a pesquisa na área de descoberta e desenvolvimento de fármacos. Ao Prof. Eliezer J. Barreiro pelo convite para apresentar a palestra intitulada "Medicinal Chemistry at 21st Century: Perspectives from Division of Medicinal Chemistry" durante a sessao temática do BrazMedChem 2016, evento que motivou a redaçao desse trabalho. Aos Profs. Wim G. J. Hol (University of Washington), Paul A. Michels (University of Edinburgh) Glaucius Oliva (Universidade de Sao Paulo) e Maria Cristina Nonato Costa (Universidade de Sao Paulo) pelas sugestoes e discussoes científicas que foram essenciais para a elaboraçao do texto. A Divisao de Química Medicinal e Química Biológica e à Sociedade Brasileira de Química por oferecer oportunidades de debatermos temas relevantes para o desenvolvimento da ciência brasileira.

REFERENCIAS

1. Wermuth, C. G.; The practice of medicinal chemistry; Elsevier/Academic Press, 2008.

2. Foye, W. O.; Lemke, T. L.; Williams, D. A.; Foye's principles of medicinal chemistry, Lippincott Williams & Wilkins, 2008.

3. Watson, J. D.; Crick, F. H. C.; Nature 1953, 171, 737.

4. Crick F. H. C.; Nature 1970, 227, 561.

5. Guido, R. V. C.; Andricopulo, A. D.; Oliva, G.; Estudos Avançados 2010, 24, 81.

6. Poulakou, G.; Bassetti, M.; Righi, E.; Dimopoulos, G.; Future Microbiol. 2014, 9, 1053.

7. Boucher, H. W.; Talbot, G. H.; Bradley, J. S.; Edwards, J. E.; Gilbert, D.; Rice, L. B.; Scheld, M.; Spellberg, B.; Bartlett, J.; Clin. Infect. Dis. 2009, 48, 1.

8. Karaiskos, I.; Giamarellou, H.; Expert Opin. Pharmacother. 2014, 15, 1.

9. Lima-Camara, T. N.; Rev. Saúde Pública 2016, 50, 1.

10. Faria, N. R.; Azevedo, R. do S. da S.; Kraemer, M. U. G.; Souza, R.; Cunha, M. S.; Hill, S. C.; Thézé, J.; Bonsall, M. B.; Bowden, T. A.; Rissanen, I.; Rocco, I. M.; Nogueira, J. S.; Maeda, A. Y.; Vasami, F. G. da S.; Macedo, F. L. de L.; Suzuki, A.; Rodrigues, S. G.; Cruz, A. C. R.; Nunes, B. T.; Medeiros, D. B. de A.; Rodrigues, D. S. G.; Queiroz, A. L. N.; da Silva, E. V. P.; Henriques, D. F.; da Rosa, E. S. T.; de Oliveira, C. S.; Martins, L. C.; Vasconcelos, H. B.; Casseb, L. M. N.; Simith, D. de B.; Messina, J. P.; Abade, L.; Lourenço, J.; Alcantara, L. C. J.; de Lima, M. M.; Giovanetti, M.; Hay, S. I.; de Oliveira, R. S.; Lemos, P. da S.; de Oliveira, L. F.; de Lima, C. P. S.; da Silva, S. P.; de Vasconcelos, J. M.; Franco, L.; Cardoso, J. F.; Vianez-Júnior, J. L. da S. G.; Mir, D.; Bello, G.; Delatorre, E.; Khan, K.; Creatore, M.; Coelho, G. E.; de Oliveira, W. K.; Tesh, R.; Pybus, O. G.; Nunes, M. R. T.; Vasconcelos, P. F. C.; Science 2016, 352, 345.

11. Sun, S.; Xiang, Y.; Akahata, W.; Holdaway, H.; Pal, P.; Zhang, X.; Diamond, M. S.; Nabel, G. J.; Rossmann, M. G.; eLife 2013, 2, e00435.

12. Sirohi, D.; Chen, Z.; Sun, L.; Klose, T.; Pierson, T. C.; Rossmann, M. G.; Kuhn, R. J.; Science, 2016, 352, 467.

13. Zhang, W.; Kaufmann, B.; Chipman, P. R.; Kuhn, R. J.; Rossmann, M. G.; J. Struct. Biol. 2013, 183, 86.

14. Cheng, F.; Murray, J. L.; Rubin, D. H.; Trends Mol. Med. 2016, 22, 919.

15. Ekins, S.; Mietchen, D.; Coffee, M.; Stratton, T. P.; Freundlich, J. S.; Freitas-Junior, L.; Muratov, E.; Siqueira-Neto, J.; Williams, A. J.; Andrade, C.; F1000Research 2016, 5, 150.

16. Ekins, S.; Perryman, A. L.; Horta Andrade, C.; PLoS Negl. Trop. Dis. 2016, 10.

17. Fernandez, E.; Diamond, M. S.; Curr. Opin. Virol. 2017, 23, 59-67.

18. Godoy, A. S.; Lima, G. M. A.; Oliveira, K. I. Z.; Torres, N. U.; Maluf, F. V; Guido, R. V. C.; Oliva, G.; Nat. Commun. 2017, 8, 14764.

19. Laursen, L.; Nature 2016, 533, S68.

20. Dias, L. C.; Dessoy, M. A.; Guido, R. V. C.; Oliva, G.; Andricopulo, A. D.; Quim. Nova 2013, 36, 1552.

21. Field, M. C.; Horn, D.; Fairlamb, A. H.; Ferguson, M. A. J.; Gray, D. W.; Read, K. D.; De Rycker, M.; Torrie, L. S.; Wyatt, P. G.; Wyllie, S.; Gilbert, I. H.; Nat. Rev. Microbiol. 2017, 15, 217.

22. WHO; http://www.who.int/neglected_diseases/diseases/en/, acessada em dezembro de 2017.

23. WHO; World health statistics, 2015.

24. MMV - Medicine for Malaria Venture; http:/www./mmv.org, acessada em dezembro de 2017.

25. DNDi; https://www.dndi.org/, acessada em dezembro de 2017.

26. WHO; World Malaria Report, 2016.

27. United Nations General Assembly; https://sustainabledevelopment.un.org/content/documents/21252030%20Agenda%20for%20Sustainable%20Development%20web.pdf, 2015, 1.

28. Visceral leishmaniasis: WHO publishes validation document as countries approach elimination http://www.who.int/neglected_diseases/news/Visceral_leishmaniasis_WHO_publishes_validation_document/en/, acessada em dezembro de 2017.

29. Dracunculiasis eradication: Mali reports zero cases in 2016; http://www.who.int/neglected_diseases/news/Mali_reports_zero_cases_in_2016/en/, acessada em dezembro de 2017.

30. ONU; Suggest. Cit. United Nations, Dep. Econ. Soc. Aff. Popul. Div. (2015). World Popul. Ageing 2015, United Nations, 164.

31. Alzheimer's Disease International; http://www.alz.co.uk/WHO-dementia-report, acessada em dezembro de 2017.

32. Hurwitz, B.; Lancet 2017, 389, 2098.

33. Riek, R.; Eisenberg, D. S.; Nature 2016, 539, 227.

34. Goedert, M.; Jakes, R.; Spillantini, M. G.; J. Parkinsons. Dis. 2017, 7, S51.

35. Fitzpatrick, A. W. P.; Falcon, B.; He, S.; Murzin, A. G.; Murshudov, G.; Garringer, H. J.; Crowther, R. A.; Ghetti, B.; Goedert, M.; Scheres, S. H. W.; Nature 2017, 547, 185.

36. Wong, Y. C.; Krainc, D.; Nat. Med. 2017, 23, 1.

37. Tuttle, M. D.; Comellas, G.; Nieuwkoop, A. J.; Covell, D. J.; Berthold, D. A.; Kloepper, K. D.; Courtney, J. M.; Kim, J. K.; Barclay, A. M.; Kendall, A.; Wan, W.; Stubbs, G.; Schwieters, C. D.; Lee, V. M. Y.; George, J. M.; Rienstra, C. M.; Nat. Struct. Mol. Biol. 2016, 23, 1.

38. González-Lizárraga, F.; Socías, S. B.; Avila, C. L.; Torres-Bugeau, C. M.; Barbosa, L. R. S.; Binolfi, A.; Sepúlveda-Díaz, J. E.; Del-Bel, E.; Fernandez, C. O.; Papy-Garcia, D.; Itri, R.; Raisman-Vozari, R.; Chehín, R. N.; Sci. Rep. 2017, 7, 41755.

39. Rioux, J. D.; Abbas, A. K.; Nature 2005, 435, 584.

40. Leader, B.; Baca, Q. J.; Golan, D. E.; Nat. Rev. Drug Discov. 2008, 7, 21.

41. Lancaster, M. A.; Renner, M.; Martin, C.-A.; Wenzel, D.; Bicknell, L. S.; Hurles, M. E.; Homfray, T.; Penninger, J. M.; Jackson, A. P.; Knoblich, J. A.; Nature 2013, 501, 373.

42. Zhang, J.; Cue, B. W.; Green Techniques for Organic Synthesis and Medicinal Chemistry, John Wiley & Sons, Ltd: Chichester, 2012; pp. 631-658.

43. Jędrzejewska, S.; ALTEX 2014, 31, 371.

44. Aziz, T.; Stein, J.; Yogeshwar, R.; Nature 2011, 470, 457.

45. European Union; Journal officiel de l'Union européenne, 2003, 26.

46. Anvisa; Resoluçao Nº 35 DE 07 de agosto de 2015, 1.

47. Gasteiger, J.; Engel, T.; Chemoinformatics: A Textbook, Wiley: Hoboken, 2003.

48. Alves, V.; Braga, R.; Muratov, E.; Andrade, C.; Quim. Nova 2017, X, 1.

49. Katsnelson, A.; Nature 2010.

50. deMello, A. J.; Nature 2006, 442, 394.

51. Wootton, R. C. R.; deMello, A. J.; Nature 2012, 483, 43.

52. deMello, A. J.; Nature 2003, 422, 28.

53. Oliveira, K. A.; de Oliveira, C. R.; da Silveira, L. A.; Coltro, W. K. T.; Analyst 2013, 138, 1114.

54. De Souza, F. R.; Alves, G. L.; Coltro, W. K. T.; Anal. Chem. 2012, 84, 9002.

55. Coltro, W. K. T.; Cheng, C. M.; Carrilho, E.; de Jesus, D. P.; Electrophoresis 2014, 35, 2309.

56. Merk, A.; Bartesaghi, A.; Banerjee, S.; Falconieri, V.; Rao, P.; Davis, M. I.; Pragani, R.; Boxer, M. B.; Earl, L. A.; Milne, J. L. S.; Subramaniam, S.; Cell 2016, 165, 1698.

57. Peplow, M.; Nat. Rev. Drug Discov. 2017, 16, 815.

58. Sohlenius-Sternbeck, A.-K.; Janson, J.; Bylund, J.; Baranczewski, P.; Breitholtz-Emanuelsson, A.; Hu, Y.; Tsoi, C.; Lindgren, A.; Gissberg, O.; Bueters, T.; Briem, S.; Juric, S.; Johansson, J.; Bergh, M.; Hoogstraate, J.; Curr. Drug Metab. 2016, 17, 253.

59. Wang, L.; Wu, Y.; Deng, Y.; Kim, B.; Pierce, L.; Krilov, G.; Lupyan, D.; Robinson, S.; Dahlgren, M. K.; Greenwood, J.; Romero, D. L.; Masse, C.; Knight, J. L.; Steinbrecher, T.; Beuming, T.; Damm, W.; Harder, E.; Sherman, W.; Brewer, M.; Wester, R.; Murcko, M.; Frye, L.; Farid, R.; Lin, T.; Mobley, D. L.; Jorgensen, W. L.; Berne, B. J.; Friesner, R. A.; Abel, R.; J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 2695.

60. WEF World Economic Forum https://www.weforum.org/agenda/2016/01/the-fourth-industrial-revolution-what-it-means-and-how-to-respond/, acessada em dezembro de 2017.

61. Amaral, A. T.; Andrade, C. H.; Kummerle, A.; Guido, R. V. C.; Quim. Nova 2017, 40, 694.