JBCS

INTRODUÇAO

O câncer correspondeu a uma das principais causas de mortes no século XX e vem difundindo-se de forma contínua e aumentando sua incidência no século XXI.¹ Sua denominaçao está associada a um conjunto de mais de 100 doenças que têm em comum o crescimento desordenado (maligno) de células anormais que invadem os tecidos e órgaos, podendo espalhar-se (metástase) para outras regioes do corpo. Devido à rápida divisao celular, estas células podem se tornar muito agressivas e incontroláveis, determinando assim a formaçao de tumores ou neoplasias malignas.

De acordo com a Organizaçao Mundial da Saúde (OMS), o câncer é um problema de saúde pública, principalmente em países em desenvolvimento. A estimativa para o ano de 2025 aponta para a ocorrência de aproximadamente 20 milhoes de novos casos.²

Investigaçoes científicas multidisciplinares têm sido conduzidas buscando encontrar alternativas para combater esta doença, no entanto, a cura ainda nao foi alcançada. Os principais tipos de tratamento empregados para o câncer baseiam-se, de forma geral, na associaçao da ressecçao cirúrgica dos tumores ao tratamento radioterápico e a quimioterapia.

No que tange à quimioterapia, sao utilizados compostos químicos que possuem como objetivo primário a destruiçao das células neoplásicas e a preservaçao das células saudáveis.³

Dentre os diversos medicamentos quimioterápicos para o tratamento do câncer introduzidos nas últimas décadas, a maioria (60%) tem sua origem nos produtos naturais. Como exemplo, mencionam-se os quimioterápicos vimblastina (Velban^®), vincristina (Oncovin^®), paclitaxel (Taxol^®), podofilotoxina, etoposídeo (Etopophos^®) e camptotecina (Figura 1).⁴

 

 

Apesar da introduçao de diversos fármacos no arsenal terapêutico contra o câncer, a quimioterapia apresenta diversos problemas dentre os quais se destacam os efeitos colaterais (como diarréia, vômito, fraqueza, queda de cabelo e tonturas) e a resistência intrínseca ou adquirida de diversos tipos de câncer aos agentes quimioterápicos.^5,6 Devido a estes fatores, a exploraçao de produtos naturais pela busca do desenvolvimento de novos quimioterápicos, mais específicos e eficientes, continua sendo prioridade de investigaçao de diversos pesquisadores.^7-10

O eugenol (1) (Figura 2) é um composto natural encontrado em várias plantas aromáticas como noz moscada, canela, folha de louro, sassafrás, mirra e manjericao.¹¹ No entanto, o cravo da índia Eugenia caryophyllata (=Syzygium aromaticum) pode ser considerado a principal fonte natural do eugenol (1), pois representa entre 45% e 90% da composiçao do óleo essencial derivado desta espécie.

 

 

Várias atividades biológicas foram relatadas para o eugenol (1), dentre elas destacam-se as atividades antibacteriana, antifúngica, antiplasmodial, antiviral, anti-inflamatória, analgésica, antioxidante, antidiabetes e citotóxica contra diferentes linhagens celulares de câncer.^12,13 Uma investigaçao realizada sobre o efeito da atividade antiproliferativa do eugenol (1) contra as linhagens de células leucêmicas U-937, HL-60, HepG2, 3LL Lewis e SNU-C5, resultaram em valores de IC₅₀ iguais a 39,4, 23,7, 118,6, 89,6 e 129,4 µmol L^-1, respectivamente.¹⁴

Considerando o efeito citotóxico descrito para o eugenol (1) bem como diversos trabalhos descritos na literatura a respeito da atividade citotóxica de compostos 1,2,3- triazólicos, é descrito neste artigo a síntese e a avaliaçao da atividade citotóxica de uma série de compostos derivados do eugenol (1) contendo núcleos 1,2,3-triazólicos.

 

PARTE EXPERIMENTAL

Generalidades

Os reagentes pent-4-in-1-ol, cloreto de mesila, azida de sódio, trietilamina, brometo de propargila, sulfato de cobre pentaidratado e os álcoois benzílicos foram adquiridos comercialmente da Sigma Aldrich (St. Louis, MO, United States) e utilizados sem prévia purificaçao. Os solventes foram adquiridos comercialmente da Vetec (Rio de Janeiro, Brasil). A secagem dos solventes foi realizada utilizando procedimentos padrao descritos na literatura.¹⁵ O eugenol (1) foi extraído por meio da hidrodestilaçao de cravos da índia adquiridos no mercado local (Viçosa, Minas Gerais, Brasil) e purificado por cromatografia em coluna de sílica gel 60 (70-230 mesh-ASTM, Merck). Os espectros de RMN ¹H (300 MHz) e ¹³C (75 MHz) foram obtidos em um instrumento Varian Mercury 300 utilizando CDCl₃ e C₆D₆ como solventes. Os dados de RMN sao apresentados da seguinte forma: deslocamento químico (δ) em ppm, multiplicidade, número de hidrogênios, valores de J em Hertz (Hz). As multiplicidades sao apresentadas como as seguintes abreviaturas: s (simpleto), sl (simpleto largo), d (dupleto), dd (duplo dupleto), ddt_ap (duplo duplo tripleto aparente), t (tripleto), dt (duplo tripleto), q (quarteto), quint (quinteto), m (multipleto). Os espectros no IV foram obtidos em equipamento Varian 660-IV equipado com GladiATR na regiao de 4000 a 500 cm^-1. As análises por cromatografia em camada delgada (CCD) foram realizadas em placas de sílica gel pré-revestidas com suporte de alumínio, usando diferentes sistemas de solventes e foram visualizadas usando soluçao de permanganato de potássio e/ou luz UV. Os pontos de fusao foram determinados em aparelho MQAPF-302 e nao foram corrigidos. Os espectros de massa de baixa resoluçao foram obtidos em equipamento CG-EM SHIMADZU GCMS-QP5050A sob condiçoes de impacto de elétrons (70 eV). Os espectros de massas de alta resoluçao foram obtidos em equipamento Q-Exactive (Thermo Scientific, Bremen, Alemanha). Foram empregadas as seguintes condicoes: Fonte de ionizaçao: elestrospray (+) e (-); spray voltage: 3.5 kV; temperatura do capilar: 275 °C; sheath gas: 5 (unidades arbitrárias); auxilary gas: 0 (unidades arbitrárias). Para obtençao dos espectros de massas de alta resoluçao as amostras para análise foram preparadas da seguinte maneira: uma massa de 1 mg das amostras foi solubilizada em 1 mL de acetonitrila e diluídas em metanol até a concentraçao final de 1 ppm. A soluçao resultante foi diretamente injetada no equipamento Q-Exactive a um fluxo de 5 µL min^-1. Os espectros foram adquiridos no modo full-MS.

Extraçao e purificaçao do eugenol (1)

O Eugenol (1) foi extraído via hidrodestilaçao de brotos secos de Eugenia caryophyllata (=Syzygium aromaticum), conhecidos como cravo-da-índia. Assim, 60,0 g de cravo e 500 mL de água destilada foram misturados em um balao de fundo redondo que foi conectado ao sistema de hidrodestilaçao. A mistura foi aquecida durante três horas. O hidrolato obtido foi transferido para um funil de separaçao e a fase aquosa extraída com diclorometano (3 x 30 mL). Os extratos orgânicos foram reunidos e a fase orgânica resultante foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressao reduzida. O óleo resultante foi submetido à purificaçao por cromatografia em coluna de sílica gel eluída com hexano-acetato de etila (6:1 v/v). O procedimento descrito proporcionou a obtençao de 7,12 g de eugenol (1) que correspondeu a aproximadamente 12% de rendimento em relaçao à massa inicial de cravo da índia utilizado no processo de extraçao. A estrutura do eugenol (1) está de acordo com os seguintes dados.

Oleo amarelo, R_f = 0,44 (hexano-acetato de etila 6:1 v/v). RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ: 3,33 (d, 2H, J = 6,7 Hz); 3,88 (s, 3H); 5,02-5,13 (m, 2H); 5,54 (s, 1H, OH); 5,97 (ddt_ap, 1H, J₁ = 16,8 Hz, J₂ = 10,2 Hz e J₃ = 6,7 Hz); 6,67-6,72 (m, 2H); 6,86 (d, 1H, J = 8,5 Hz). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ: 39,8; 55,8; 111,1; 114,2; 115,5; 121,1; 131,9; 137,8; 143,8; 146. EM, m/z (%): 164 ([M]_•⁺, C₁₀H₁₂O₂, 100), 149 (35), 131 (29), 103 (32), 91 (28), 77 (34), 65 (13), 55 (24), 41 (7).

Procedimentos sintéticos

Síntese do 4-alil-2-metoxi-1-(prop-2-in-1-iloxi)benzeno (2)

A um balao de fundo redondo de 50 mL foram adicionados hidróxido de sódio (0,313 g; 7,38 mmol), eugenol (1) (1,20 g; 7,32 mmol) e 25,0 mL de metanol. A mistura resultante foi aquecida a 40 °C e mantida sob agitaçao magnética por 30 minutos. Em seguida, o metanol foi removido sob pressao reduzida e 10,0 mL de etanol anidro foram adicionados para a eliminaçao de água residual. O etanol foi removido e ao balao, sob atmosfera de nitrogênio, adicionaram-se acetonitrila (25 mL) e brometo de propargila (800 µL; 8,79 mmol) lentamente. O sistema foi mantido sob agitaçao à temperatura ambiente por 18 horas. Após esse período, foi evidenciado através da análise por CCD o término da reaçao. A mistura de reaçao foi concentrada e particionada com 25,0 mL de soluçao aquosa (0,1 mol L^-1) de hidróxido de sódio e éter etílico (3 x 25,0 mL). As fases orgânicas foram reunidas, lavadas com soluçao aquosa saturada de cloreto de sódio (25,0 mL), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressao reduzida. O produto resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluída com hexano-acetato de etila (6:1 v/v) e obtido com 87% (1,29 g; 6,37 mmol) de rendimento. A estrutura do composto 2 está de acordo com os seguintes dados.

Oleo amarelo, R_f = 0,45 (hexano-acetato de etila 6:1 v/v). RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ: 2,49 (t, 1H, J = 2,4 Hz); 3,35 (d, 2H, J = 6,7 Hz); 3,86 (s, 3H); 4,73 (d, 2H, J = 2,4 Hz); 5,03-5,14 (m, 2H); 5,96 (ddt_ap, 1H, J₁ = 16,8 Hz, J₂ = 10,2 Hz, J₃ = 6,7 Hz); 6,70-6,76 (m, 2H); 6,97 (d, 1H, J = 8,6 Hz). RMN ¹H (300 MHz, C₆D₆) δ: 1,99 (t, 1H, J = 2,4 Hz); 3,14 (d, 2H, J = 6,6 Hz); 3,31 (s, 3H); 4,36 (d, 2H, J = 2,4 Hz); 4,93-5,02 (m, 2H); 5,85 (ddt_ap, 1H, J₁ = 17,0 Hz, J₂ = 10,4 Hz e J₃ = 6,6 Hz); 6,52 (d, 1H, J = 1,7 Hz); 6,57 (dd, 1H, J₁ = 8,1 Hz e J₂ = 1,7 Hz); 6,83 (d, 1H, J = 8,1 Hz). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ: 39,8; 55,8; 56,9; 75,5; 78,7; 112,3; 114,6; 115,7; 120,3; 134,2; 137,4; 145,0; 149,6. EM, m/z (%): 202 ([M]_•⁺, C₁₃H₁₄O₂, 40), 163 (100), 135 (9), 103 (42), 91 (33), 77 (19), 65 (13), 55 (9), 41 (23).

Síntese do pent-4-in-1-ilmetanosulfonato (3)

A um balao de fundo redondo de 100 mL foram adicionados pent-4-in-1-ol (1,68 g, 20,0 mmol) e diclorometano (20 mL). A mistura de reaçao, sob atmosfera de nitrogênio, foi resfriada a -50 °C e trietilamina (5,60 mL, 40,0 mmol) foi adicionada. Em seguida, adicionou-se lentamente ao meio reacional cloreto de mesila (2,3 mL, 30,0 mmol). Após o término da reaçao, evidenciado por análise de CCD, adicionaram-se 10,0 mL de água destilada. A fase orgânica foi extraída, lavada com soluçao aquosa de HCl 1% (3 x 15,0 mL) seguida de soluçao aquosa saturada de NaHCO₃ (3 x 5,0 mL), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sobre pressao reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluída com hexano-acetato de etila-diclorometano (3:1:3 v/v) e obtido com 92% (3,00 g, 18,0 mmol) de rendimento. A estrutura do composto 3 está de acordo com os seguintes dados.

Oleo amarelo, R_f = 0,76 (hexano-acetato de etila-diclorometano 3:1:3 v/v). RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ: 1,93 (quint, 2H, J = 6,5 Hz); 1,99 (t, 1H, J = 2,7 Hz); 2,33 (dt, 2H, J₁ = 6,8 Hz e J₂ = 2,7 Hz); 3,00 (s, 3H, CH₃); 4,32 (t, 2H, J = 6,1 Hz). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ: 14,5; 27,6; 37,1; 68,2; 69,7; 82,0.

Síntese do 4-alil-2-metoxi-1-(pent-4-in-1-iloxi)benzeno (4)

Este composto foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao descrito para a preparaçao do composto 2. Neste caso, o agente de alquilaçao correspondeu ao composto 3. A substância 4 foi obtida com 78% de rendimento (1,64 g, 7,13 mmol) após purificaçao por cromatografia em coluna de sílica gel eluída com hexano-acetato de etila (6:1 v/v). A estrutura de 4 é suportada pelos seguintes dados.

Oleo amarelo, R_f = 0,55 (hexano-acetato de etila 6:1 v/v). RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ: 1,97 (t, 1H, J = 2,6 Hz); 2,04 (quint, 2H, J = 6,6 Hz); 2,42 (dt, 2H, J₁ = 7,0 Hz e J₂ = 2,6 Hz); 3,34 (d, 2H, J = 6,6 Hz); 3,85 (s, 3H); 4,10 (t, 2H, J = 6,3 Hz); 5,03-5,13 (m, 2H); 5,97 (ddt_ap, 1H, J₁ = 16,8 Hz, J₂ = 10,2 Hz e J₃ = 6,7 Hz); 6,68-6,75 (m, 2H); 6,85 (d, 1H, J = 8,7 Hz). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ: 15,2; 28,2; 39,8; 55,9; 67,5; 68,8; 83,6; 112,4; 113,6; 115,6; 120,5; 133,0; 137,6; 146,7; 149,5. EM, m/z (%): 230 ([M]_•⁺, C₁₅H₁₈O₂, 100), 164 (68), 149 (44), 131 (29), 121 (16), 103 (34), 91 (31), 77 (23), 65 (16), 55 (15), 41 (34).

Síntese dos compostos 6a-6n e 7a-7m exemplificados pela síntese do composto 4 - ((4-alil-2-metoxifenoxi)metil)-1-benzil-1H-1,2,3-triazole (6a)

A um balao de fundo redondo de 10 mL foram adicionados 4-alil-2-metoxi-1-(prop-2-in-1-iloxi)benzeno (2) (0,150 g; 0,740 mmol), benzilazida (0,0990 g; 0,740 mmol), ascorbato de sódio (0,0590 g; 0,300 mmol), 1,00 mL de etanol e 1,00 mL de água. Em seguida, adicionou-se CuSO₄·5H₂O (0,0370 g; 0,150 mmol). A mistura de reaçao foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente. Após o término da reaçao evidenciado pela análise por CCD, a mistura de reaçao foi extraída com diclorometano (3 x 10,0 mL). As fases orgânicas foram reunidas, lavadas com soluçao saturada de carbonato de sódio, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sobre pressao reduzida. O composto 6a foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluída com hexano-acetato de etila-diclorometano (3:1:3 v/v). O procedimento descrito resultou na obtençao de 6a com 91% de rendimento (0,228 g; 0,680 mmol). A estrutura do composto 6a está de acordo com os seguintes dados.

Sólido branco, P.f. = 90,5-91,3 °C, R_f = 0,49 (hexano-acetato de etila-diclorometano 3:1:3 v/v). IV (ATR) ν_max/cm^-1: 3086, 3034, 2999, 2929, 2912, 1589, 1511, 1446, 1259, 1229, 1143, 1016, 921, 831, 713, 696. RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ: 3,32 (d, 2H, J = 6,7 Hz); 3,81 (s, 3H); 5,02-5,12 (m, 2H); 5,23 (s, 2H); 5,50 (s, 2H); 5,94 (ddt_ap, 1H, J₁ = 16,9 Hz, J₂ = 10,2 Hz e J₃ = 6,7 Hz); 6,65-6,71 (m, 2H); 6,94 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 7,21-7,40 (m, 5H); 7,54 (s, 1H). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ: 39,8; 54,1; 55,7; 63,5; 112,2; 114,6; 115,7; 120,4; 122,7; 128,1; 128,7; 129,0; 133,8; 134,4; 137,4; 144,8; 145,8; 149,5. HRMS (M+H⁺): calculado para C₂₀H₂₂N₃O₂: 336,17120; encontrado: 336.17020. HRMS (M+Na⁺): calculado para C₂₀H₂₁N₃NaO₂: 358,15315; encontrado: 358,15164.

Os compostos 6b-6n e 7a-7m foram preparados utilizando um procedimento semelhante ao descrito para a síntese de 6a. As estruturas destes compostos foram sao suportadas pelos seguintes dados.

Dados para 4-((4-alil-2-metoxifenoxi)metil)-1-(4-fluorobenzil)-1H-1,2,3-triazol (6b): Sólido branco, purificado por cromatografia em coluna eluída com hexano-acetato de etila-diclorometano (3:1:3 v/v), P.f. = 92,1-92,7 °C, R_f = 0,39 (hexano-acetato de etila-diclorometano 3:1:3 v/v). IV (ATR) ν_max/cm^-1: 3069, 3005, 2935, 2914, 1588, 1511, 1259, 1223, 1143, 1017, 905, 771. RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ: 3,32 (d, 2H, J = 6,7 Hz); 3,81 (s, 3H); 5,02-5,12 (m, 2H); 5,23 (s, 2H); 5,47 (s, 2H); 5,94 (ddt_ap, 1H, J₁ = 17,0 Hz, J₂ = 10,5 Hz e J₃ = 6,7 Hz); 6,67-6,70 (m, 2H); 6,93 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 7,04 (t_ap, 2H, J = 8,6 Hz); 7,20-7,30 (m, 2H); 7,54 (s, 1H). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ: 39,7; 53,4; 55,7; 63,4; 112,2; 114,5; 115,7; 116,1 (d, J = 21,8 Hz); 120,4; 122,6; 129,9 (d, J = 8,3 Hz); 130,3 (d, J = 3,0 Hz); 133,8; 137,4; 145,0; 145,8; 149,5; 162,8 (d, J = 246,0 Hz). HRMS (M+H⁺): calculado para C₂₀H₂₁FN₃O₂: 354,16178; encontrado: 354,16077. HRMS (M+Na⁺): calculado para C₂₀H₂₀FN₃NaO₂: 376,14372; encontrado: 376,14240.

Dados para 4-((4-alil-2-metoxifenoxi)metil)-1-(4-clorobenzil)-1H-1,2,3-triazol (6c): Sólido branco, purificado por cromatografia em coluna eluída com hexano-acetato de etila-diclorometano (3:1:3 v/v), P.f. = 112,3-112,6 °C, R_f = 0,37 (hexano-acetato de etila-diclorometano 3:1:3 v/v). IV (ATR) ν_max/cm^-1: 3065, 3001, 2936, 2915, 1588, 1513, 1943, 1258, 1228, 1143, 1016, 907, 803, 722, 693, 592. RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ: 3,32 (d, 2H, J = 6,7 Hz); 3,81 (s, 3H); 5,02-5,12 (m, 2H); 5,23 (s, 2H); 5,47 (s, 2H); 5,94 (ddt_ap, 1H, J₁ = 17,0 Hz, J₂ = 10,2 Hz e J₃ = 6,7 Hz); 6,65-6,73 (m, 2H); 6,93 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 7,18 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 7,33 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 7,54 (s, 1H). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ: 39,8; 53,4; 55,7; 63,4; 112,2; 114,6; 115,7; 120,4; 122,7; 129,2; 129,3; 132,9; 133,9; 134,7; 137,4; 145,0; 145,8; 149,5. HRMS (M+H⁺): calculado para C₂₀H₂₁ClN₃O₂: 370,13223; encontrado: 370,13132. HRMS (M+Na⁺): calculado para C₂₀H₂₀ClN₃NaO₂: 392,11417; encontrado: 392,1l285.

Dados para 4-((4-alil-2-metoxifenoxi)metil)-1-(4-bromobenzil)-1H-1,2,3-triazol (6d): Sólido branco, purificado por cromatografia em coluna eluída com hexano-acetato de etila-diclorometano (3:1:3 v/v), P.f. = 119,1-120,2 °C, R_f = 0,59 (hexano-acetato de etila-diclorometano 3:1:3 v/v). IV (ATR) ν_max/cm^-1: 3065, 3001, 2935, 2915, 1588, 1513, 1385, 1258, 1229, 1144, 1015, 803, 738, 592, 488. RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ: 3,32 (d, 2H, J = 6,7 Hz); 3,82 (s, 3H); 5,02-5,12 (m, 2H); 5,23 (s, 2H); 5,45 (s, 2H); 5,94 (ddt_ap, 1H, J₁ = 17,1 Hz, J₂ = 10,2 Hz e J₃ = 6,7 Hz); 6,65-6,73 (m, 2H); 6,92 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 7,11 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,48 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,54 (s, 1H). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ: 39,8; 53,4; 55,7; 63,4; 112,2; 114,6; 115,7; 120,4; 122,7; 122,8; 129,6; 132,2; 133,4; 133,9; 137,4; 145,1; 145,7; 149,5. HRMS (M+H⁺): calculado para C₂₀H₂₁BrN₃O₂: 414,08171; encontrado: 414,08072. HRMS (M+Na⁺): calculado para C₂₀H₂₀BrN₃NaO₂: 436,06366; encontrado: 436,06058.

Dados para 4-((4-alil-2-metoxifenoxi)metil)-1-(4-iodobenzil)-1H-1,2,3-triazol (6e): Sólido branco, purificado por cromatografia em coluna eluída com hexano-acetato de etila-diclorometano (3:1:3 v/v), P.f. = 129,2-131,1 °C, R_f = 0,37 (hexano-acetato de etila-diclorometano 3:1:3 v/v). IV (ATR) ν_max/cm^-1: 3124, 3063, 2932, 1587, 1512, 1486, 1385, 1258, 1228, 1143, 1017, 1008, 911, 801, 769, 592, 485. RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ: 3,32 (d, 2H, J = 6,6 Hz); 3,82 (s, 3H); 5,02-5,12 (m, 2H); 5,20 (s, 2H); 5,44 (s, 2H); 5,94 (ddt_ap, 1H, J₁ = 17,0 Hz, J₂ = 10,5 Hz e J₃ = 6,6 Hz); 6,65-6,73 (m, 2H); 6,92 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 6,98 (d, 2H, J = 8,3 Hz); 7,54 (s, 1H); 7,69 (d, 2H, J = 8,3 Hz). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ: 39,8; 53,5; 55,7; 63,4; 94,5; 112,2; 114,6; 115,7; 120,4; 122,7; 129,8; 133,9; 134,1; 137,4; 138,2; 145,1; 145,8; 149,5. HRMS (M+H⁺): calculado para C₂₀H₂₁IN₃O₂: 462,06784; encontrado: 462,06711. HRMS (M+Na⁺): calculado para C₂₀H₂₀IN₃NaO₂, 484,04979; encontrado: 484,04898.

Dados para 4-((4-alil-2-metoxifenoxi)metil)-1-(4-nitrobenzil)-1H-1,2,3-triazol (6f): Sólido branco, purificado por cromatografia em coluna eluída com hexano-acetato de etila-diclorometano (3:1:3 v/v), P.f. = 120,9-121,9 °C, R_f = 0,14 (hexano-acetato de etila-diclorometano 3:1:3 v/v). IV (ATR) ν_max/cm^-1: 3063, 3005, 2950, 2917, 1591, 1516, 1350, 1258, 1230, 1140, 1019, 835, 720. RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ: 3,32 (d, 2H, J = 6,7 Hz); 3,81 (s, 3H); 5,01-5,12 (m, 2H); 5,25 (s, 2H); 5,62 (s, 2H); 5,93 (ddt_ap, 1H, J₁ = 17,0 Hz, J₂ = 10,3 Hz e J₃ = 6,7 Hz); 6,65-6,73 (m, 2H); 6,92 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 7,37 (d, 2H, J = 8,6 Hz); 7,63 (s, 1H); 8,20 (d, 2H, J = 8,6 Hz). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ: 39,7; 53,0; 55,7; 63,3; 112,3; 114,5; 115,7; 120,4; 123,0; 124,2; 128,5; 134,0; 137,4; 141,5; 145,4; 145,7; 148,0; 149,5. HRMS (M+H⁺): calculado para C₂₀H₂₁N₄O₄: 381,15628; encontrado: 381,15533. HRMS (M+Na⁺): calculado para C₂₀H₂₀N₄NaO₄: 403,13822; encontrado: 403,13715.

Dados para 4-((4-alil-2-metoxifenoxi)metil)-1-(4-metoxibenzil)-1H-1,2,3-triazol (6g): Sólido branco, purificado por cromatografia em coluna eluída com hexano-acetato de etila-diclorometano (3:1:3 v/v), P.f. = 92,4-93,1 °C, R_f = 0,36 (hexano-acetato de etila-diclorometano 3:1:3 v/v). IV (ATR) ν_max/cm^-1: 3068, 3005, 2936, 2832, 1613, 1587, 1512, 1463, 1251, 1227, 1142, 1016, 903, 805, 774, 702, 548. RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ: 3,31 (d, 2H, J = 6,7 Hz); 3,80 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 5,01-5,12 (m, 2H); 5,21 (s, 2H); 5,43 (s, 2H); 5,94 (ddt_ap, 1H, J₁ = 16,9 Hz, J₂ = 10,2 Hz e J₃ = 6,7 Hz); 6,65-6,73 (m, 2H); 6,88 (d, 2H, J = 8,6 Hz); 6,94 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 7,21 (d, 2H, J = 8,6 Hz); 7,51 (s, 1H). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ: 39,8; 53,7; 55,3; 55,7; 63,5; 112,2; 114,4; 114,5; 115,6; 120,4; 122,5; 126,4; 129,7; 133,7; 137,4; 144,7 145,9; 149,5; 159,9. HRMS (M+H⁺): calculado para C₂₁H₂₄N₃O₃: 366,18177; encontrado: 366,18069. HRMS (M+Na⁺): calculado para C₂₁H₂₃N₃NaO₃: 388,16371; encontrado: 388,16229.

Dados para 4-((4-alil-2-metoxifenoxi)metil)-1-(4-(trifluorometoxi)benzil)-1H-1,2,3-triazol (6h): Sólido branco, purificado por cromatografia em coluna eluída com hexano-acetato de etila-diclorometano (3:1:3 v/v), P.f. = 126,4-127,3 °C, R_f = 0,49 (hexano-acetato de etila-diclorometano 3:1:3 v/v). IV (ATR) ν_max/cm^-1: 3065, 3004, 2978, 2941, 1589, 1510, 1467, 1387, 1256, 1218, 1142, 1017, 915, 804. RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ: 3,32 (d, 2H, J = 6,7 Hz); 3,81 (s, 3H); 5,02-5,12 (m, 2H); 5,24 (s, 2H); 5,51 (s, 2H); 5,94 (ddt_ap, 1H, J₁ = 17,0 Hz, J₂ =10,2 Hz e J₃ = 6,7 Hz); 6,65-6,73 (m, 2H); 6,93 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 7,20 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 7,28 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 7,57 (s, 1H). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ: 39,7; 53,2; 55,8; 63,4; 112,2; 114,5; 115,8; 120,3 (q, J = 256,3 Hz); 120,4; 121,5; 122,7; 129,5; 133,2; 133,9; 137,4; 145,1; 145,8; 149,3-149,2 (m); 149,5. HRMS (M+H⁺): calculado para C₂₁H₂₁F₃N₃O₃: 420,15350; encontrado: 420,15250. HRMS (M+Na⁺): calculado para C₂₁H₂₀F₃N₃NaO₃: 442,13545; encontrado: 442,13422.

Dados para 4-((4-alil-2-metoxifenoxi)metil)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-1H-1,2,3-triazol (6i): Sólido branco, purificado por cromatografia em coluna eluída com hexano-acetato de etila-diclorometano (3:1:3 v/v), P.f. = 142,7-143,0 °C, R_f = 0,43 (hexano-acetato de etila-diclorometano 3:1:3 v/v). IV (ATR) ν_max/cm^-1: 3060, 3003, 2977, 2944, 1589, 1515, 1422, 1328, 1229, 1142, 1117, 1017, 913, 799, 624. RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ: 3,32 (d, 2H, J = 6,7 Hz); 3,81 (s, 3H); 5,02-5,12 (m, 2H); 5,25 (s, 2H); 5,57 (s, 2H); 5,94 (ddt_ap, 1H, J₁ = 17,0 Hz, J₂ = 10,2 Hz e J₃ = 6,7 Hz); 6,65-6,73 (m, 2H); 6,93 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 7,34 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 7,58 (sl, 1H); 7,61 (d, 2H, J = 8,1 Hz). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ: 39,7; 53,4; 55,8; 63,4; 112,2; 114,6; 115,7; 120,4; 122,8; 123,7 (q, J = 270,8 Hz); 126,0 (q, J = 3,8 Hz); 128,1; 131,0 (q, J = 32,5 Hz); 133,9; 137,4; 138,4; 145,2; 145,7; 149,5. HRMS (M+H⁺): calculado para C₂₁H₂₁F₃N₃O₂: 404,15859; encontrado: 404,15771. HRMS (M+Na⁺): calculado para C₂₁H₂₀F₃N₃NaO₂: 426,14053; encontrado: 426,13928.

Dados para 4-((4-alil-2-metoxifenoxi)metil)-1-(2,5-diclorobenzil)-1H-1,2,3-triazol (6j): Sólido branco, purificado por cromatografia em coluna eluída com hexano-acetato de etila-diclorometano (3:1:3 v/v), P.f. = 87,9-88,4 °C, R_f = 0,59 (hexano-acetato de etila-diclorometano 3:1:3 v/v). IV (ATR) ν_max/cm^-1: 3143, 3008, 2962, 2871, 1587, 1508, 1460, 1391, 1256, 1213, 1137, 1030, 1003, 905, 821, 797, 645, 560. RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ: 3,32 (d, 2H, J = 6,7 Hz); 3,83 (s, 3H); 5,01-5,12 (m, 2H); 5,23 (s, 2H); 5,60 (s, 2H); 5,94 (ddt_ap, 1H, J₁ = 16,9 Hz, J₂ = 9,9 Hz e J₃ = 6,7 Hz); 6,68-6,71 (m, 2H); 6,93 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 7,12 (d, 1H, J = 2,3 Hz); 7,27 (dd, 1H, J₁ = 8,6 Hz e J₂ = 2,3 Hz); 7,35 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,67 (s, 1H). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ: 39,8; 50,9; 55,8; 63,5; 112,3; 114,7; 115,7; 120,5; 123,1; 130,0; 130,2; 130,9 131,5; 133,5; 133,97; 133,99; 137,4; 145,1; 145,7; 149,5. HRMS (M+H⁺): calculado para C₂₀H₂₀Cl₂N₃O₂: 404,09326; encontrado: 404,09232. HRMS (M+Na⁺): calculado para C₂₀H₁₉Cl₂N₃NaO₂: 426,07520; encontrado: 426,07388.

Dados para 4-((4-alil-2-metoxifenoxi)metil)-1-(3,4-difluorobenzil)-1H-1,2,3-triazol (6k): Sólido branco, purificado por cromatografia em coluna eluída com hexano-acetato de etila-diclorometano (3:1:3 v/v), P.f. = 104,9-105,2 °C, R_f = 0,30 (hexano-acetato de etila-diclorometano 3:1:3 v/v). IV (ATR) ν_max/cm^-1: 3065, 3003, 2939, 2915, 1589, 1516, 1447, 1287, 1259, 1213, 1142, 1018, 835, 756, 575. RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ: δ: 3,32 (d, 2H, J = 6,7 Hz); 3,82 (s, 3H); 5,01-5,12 (m, 2H); 5,24 (s, 2H); 5,45 (s, 2H); 5,94 (ddt_ap, 1H, J₁ = 17,0 Hz, J₂ = 10,3 Hz e J₃ = 6,7 Hz); 6,65-6,73 (m, 2H); 6,92 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 6,97-7,19 (m, 3H); 7,57 (s, 1H). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ: 39,7; 53,0 (brd, J = 1,0 Hz); 55,7; 63,4; 112,2; 114,6; 115,7; 117,2 (d, J = 18,0 Hz); 117,9 (d, J = 18,0 Hz); 120,4; 122,7; 124,2 (dd, J₁ = 6,8 Hz e J₂ = 3,8 Hz); 131,4-131,5 (m); 133,9; 137,4; 145,2; 145,6; 149,5; 148,7-148,9 (m); 152,0-152,2 (m). HRMS (M+H⁺): calculado para C₂₀H₂₀F₂N₃O₂: 372,15236; encontrado: 372,15137. HRMS (M+Na⁺): calculado para C₂₀H₁₉F₂N₃NaO₂: 394,13430; encontrado: 394,13312.

Dados para 4-((4-alil-2-metoxifenoxi)metil)-1-(4-metilbenzil)-1H-1,2,3-triazol (6l): Sólido branco, purificado por cromatografia em coluna eluída com hexano-acetato de etila-diclorometano (3:1:3 v/v), P.f. = 81,4-82,3 °C, R_f = 0,66 (hexano-acetato de etila-diclorometano 3:1:3 v/v). IV (ATR) ν_max/cm^-1: 3064, 3003, 2917, 1588, 1513, 1446, 1257, 1229, 1142, 1017, 907, 803, 756. RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ: 2,34 (s, 3H); 3,32 (d, 2H, J = 6,6 Hz); 3,81 (s, 3H); 5,01-5,12 (m, 2H); 5,22 (s, 2H); 5,45 (s, 2H); 5,94 (ddt_ap, 1H, J₁ = 16,9 Hz, J₂ = 10,2 Hz e J₃ = 6,6 Hz); 6,65-6,73 (m, 2H); 6,93 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 7,15 (s, 4H); 7,52 (s, 1H). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ: 21,1; 39,8; 53,9; 55,7; 63,5; 112,2; 114,6; 115,6; 120,4; 122,6; 128,1; 129,7; 131,4; 133,8; 137,5; 138,6; 144,7; 145,9; 149,5. HRMS (M+H⁺): calculado para C₂₁H₂₄N₃O₂: 350,18685; encontrado: 350,18582. HRMS (M+Na⁺): calculado para C₂₁H₂₃N₃NaO₂: 372,16880; encontrado: 372,16776.

Dados para 4-((4-alil-2-metoxifenoxi)metil)-1-(2-bromobenzil)-1H-1,2,3-triazol (6m): Sólido branco, purificado por cromatografia em coluna eluída com hexano-acetato de etila-diclorometano (3:1:3 v/v), P.f. = 67,5-68,6 °C, R_f = 0,70 (hexano-acetato de etila-diclorometano 3:1:3 v/v). IV (ATR) ν_max/cm^-1: 3141, 3079, 3003, 2944, 2873, 1587, 1509, 1421, 1389, 1254, 1213, 1134, 1050, 1026, 1000, 920, 759, 649, 596. RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ: 3,32 (d, 2H, J = 6,6 Hz); 3,82 (s, 3H); 5,00-5,11 (m, 2H); 5,25 (s, 2H); 5,64 (s, 2H); 5,94 (ddt_ap, 1H, J₁ = 16,9 Hz, J₂ = 10,2 Hz e J₃ = 6,6 Hz); 6,65-6,73 (m, 2H); 6,95 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 7,12 (dd, 1H, J₁ = 7,4 Hz e J₂ = 1,7 Hz); 7,17-7,33 (m, 2H); 7,60 (dd, 1H, J₁ = 7,8 Hz e J₂ = 1,2 Hz); 7,66 (s, 1H). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ: 39,7; 53,7; 55,7; 63,5; 112,2; 114,7; 115,6; 120,4; 123,1; 123,4; 128,1; 130,30; 130,33; 133,1; 133,8; 134,0; 137,4; 144,7; 145,7; 149,5. HRMS (M+H⁺): calculado para C₂₀H₂₁BrN₃O₂: 414,08171; encontrado: 414,08096. HRMS (M+Na⁺): calculado para C₂₀H₂₀BrN₃NaO₂: 436,06366; encontrado: 436,06290.

Dados para 4-((4-alil-2-metoxifenoxi)metil)-1-(3-bromobenzil)-1H-1,2,3-triazol (6n): Sólido branco, purificado por cromatografia em coluna eluída com hexano-acetato de etila-diclorometano (3:1:3 v/v), P.f. = 97,5-97,9 °C, R_f = 0,70 (hexano-acetato de etila-diclorometano 3:1:3 v/v). IV (ATR) ν_max/cm^-1: 3065, 3011, 2936, 1588, 1512, 1463, 1387, 1226, 1142, 1017, 835, 735, 692. 665. RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ: 3,32 (d, 2H, J = 6,6 Hz); 3,82 (s, 3H); 5,00-5,13 (m, 2H); 5,24 (s, 2H); 5,47 (s, 2H); 5,94 (ddt_ap, 1H, J₁ = 16,9 Hz, J₂ = 10,8 Hz e J₃ = 6,6 Hz); 6,65-6,73 (m, 2H); 6,93 (d, 1H, J = 7,8 Hz); [7,13-7,26 (m), 7,40 (sl), 7,48 (d_ap, J = 7,7 Hz), 4H]; 7,57 (s, 1H). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ: 39,8; 53,3; 55,7; 63,4; 112,2; 114,6; 115,7; 120,5; 122,7; 123,0; 126,6; 130,6; 131,0; 131,9; 133,9; 136,6; 137,4; 145,1; 145,8; 149,5. HRMS (M+H⁺): calculado para C₂₀H₂₁BrN₃O₂: 414,08171; encontrado: 414,08069. HRMS (M+Na⁺): calculado para C₂₀H₂₀BrN₃NaO₂: 436,06366; encontrado: 436,06265.

Dados para 4-(3-(4-alil-2-metoxifenoxi)propil)-1-benzil-1H-1,2,3-triazol (7a): Sólido branco, purificado por cromatografia em coluna eluída com hexano-acetato de etila-diclorometano (3:1:3 v/v), P.f. = 71,4-72,6 °C, R_f = 0,16 (hexano-acetato de etila-diclorometano 3:1:3 v/v). IV (ATR) ν_max/cm^-1: 3059, 3007, 2958, 2830, 2876, 1588, 1513, 1461, 1332, 1260, 1230, 1140, 1026, 915, 799, 709, 663. RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ: 2,17 (quint, 2H, J = 7,0 Hz); 2,90 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 3,32 (d, 2H, J = 6,7 Hz); 3,81 (s, 3H); 4,01 (t, 2H, J = 6,4 Hz); 5,01-5,11 (m, 2H); 5,48 (s, 2H); 5,95 (ddt_ap, 1H, J₁ = 16,8 Hz, J₂ = 10,2 Hz e J₃ = 6,7 Hz); 6,65-6,73 (m, 2H); 6,77 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 7,22-7,37 (m, 6H). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ: 22,1; 28,7; 39,7; 53,9; 55,8; 68,1; 112,3; 113,4; 115,5; 120,4; 120,9; 127,9; 128,5; 129,0; 132,9; 134,8; 137,6; 146,6; 147,7; 149,3. HRMS (M+H⁺): calculado para C₂₂H₂₅N₃O₂: 364,20250; encontrado: 364,20148. HRMS (M+Na⁺): calculado para C₂₂H₂₅N₃NaO₂: 386,18445; encontrado: 386,18341.

Dados para 4-(3-(4-alil-2-metoxifenoxi)propil)-1-(4-fluorobenzil)-1H-1,2,3-triazol (7b): Sólido branco, purificado por cromatografia em coluna eluída com hexano-acetato de etila-diclorometano (3:1:3 v/v), P.f. = 96,4-96,8 °C, R_f = 0,21 (hexano-acetato de etila-diclorometano 3:1:3 v/v). IV (ATR) ν_max/cm^-1: 3111, 3061, 3008, 2951, 1587, 1511, 1455, 1260, 1222, 1140, 1015, 905, 798, 772, 654. RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ: 2,17 (quint, 2H, J = 6,9 Hz); 2,90 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 3,32 (d, 2H, J = 6,7 Hz); 3,81 (s, 3H); 4,01 (t, 2H, J = 6,4 Hz); 5,00-5,13 (m, 2H); 5,44 (s, 2H); 5,95 (ddt_ap, 1H, J₁ = 16,8 Hz, J₂ = 10,8 Hz e J₃ = 6,7 Hz); 6,65-6,73 (m, 2H); 6,77 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 7,03 (t, 2H, J = 8,6 Hz); 7,16-7,30 (m, 3H). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ: 22,1; 28,7; 39,7; 53,2; 55,8; 68,0; 112,3; 113,4; 115,6; 116,0 (d, J = 21,8 Hz); 120,4; 120,8; 129,7 (d, J = 8,3 Hz); 130,7 (d, J = 3,0 Hz); 132,9; 137,6; 146,6; 147,8; 149,3; 162,7 (d, J = 246,8 Hz). HRMS (M+H⁺): calculado para C₂₂H₂₅FrN₃O₂: 382,19308; encontrado: 382,19211. HRMS (M+Na⁺): calculado para C₂₂H₂₄FN₃NaO₂: 404,17502; encontrado: 404,17404.

Dados para 4-(3-(4-alil-2-metoxifenoxi)propil)-1-(4-clorobenzil)-1H-1,2,3-triazol (7c): Sólido branco, purificado por cromatografia em coluna eluída com hexano-acetato de etila-diclorometano (3:1:3 v/v), P.f. = 81,8-82,2 °C, R_f = 0,46 (hexano-acetato de etila-diclorometano 3:1:3 v/v). IV (ATR) ν_max/cm^-1: 3111, 3063, 3000, 2937, 2856, 1589, 1514, 1446, 1259, 1227, 1140, 1015, 909, 799, 776, 739, 641. RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ: 2,17 (quint, 2H, J = 6,9 Hz); 2,90 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 3,32 (d, 2H, J = 6,7 Hz); 3,82 (s, 3H); 4,01 (t, 2H, J = 6,4 Hz); 5,00-5,11 (m, 2H); 5,44 (s, 2H); 5,95 (ddt_ap, 1H, J₁ = 17,0 Hz, J₂ = 10,2 Hz e J₃ = 6,7 Hz); 6,65-6,73 (m, 2H); 6,77 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 7,16 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 7,24 (s, 1H); 7,32 (d, 2H, J = 8,5 Hz). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ: 22,1; 28,7; 39,7; 53,2; 55,8; 68,0; 112,3; 113,4; 115,6; 120,4; 120,9; 129,2; 132,9; 133,3; 134,6; 137,6; 146,6; 147,9; 149,3^*. HRMS (M+H⁺): calculado para C₂₁H₂₅ClN₃O₂: 398,16353; encontrado: 398,16272. HRMS (M+Na⁺): calculado para C₂₂H₂₄ClN₃NaO₂: 420,14547; encontrado: 420,14474.

*Para este composto, houve a sobreposiçao de sinais de átomos de carbono.

Dados para 4-(3-(4-alil-2-metoxifenoxi)propil)-1-(4-bromobenzil)-1H-1,2,3-triazol (7d): Sólido branco, purificado por cromatografia em coluna eluída com hexano-acetato de etila-diclorometano (3:1:3 v/v), P.f. = 89,4-90,3 °C, R_f = 0,46 (hexano-acetato de etila-diclorometano 3:1:3 v/v). IV (ATR) ν_max/cm^-1: 3110, 3063, 2999, 2950, 1588, 1514, 1459, 1420, 1260, 1227, 1141, 1013, 908, 797, 733, 489. δ: 2,17 (quint, 2H, J = 6,9 Hz); 2,90 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 3,32 (d, 2H, J = 6,7 Hz); 3,82 (s, 3H); 4,01 (t, 2H, J = 6,3 Hz); 5,03-5,13 (m, 2H); 5,43 (s, 2H); 5,95 (ddt_ap, 1H, J₁ = 16,8 Hz, J₂ = 10,2 Hz e J₃ = 6,7 Hz); 6,65-6,73 (m, 2H); 6,77 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 7,10 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,24 (s, 1H); 7,47 (d, 2H, J = 8,4 Hz). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ: 22,1; 28,7; 39,7; 53,2; 55,8; 68,0; 112,3; 113,4; 115,6; 120,4; 120,9; 122,7; 129,5; 132,2; 133,0; 133,9; 137,6; 146,6; 147,9; 149,4. HRMS (M+H⁺): calculado para C₂₂H₂₅BrN₃O₂: 442,11301; encontrado: 442,11227. HRMS (M+Na⁺): calculado para C₂₂H₂₄BrN₃NaO₂: 464,09496; encontrado: 464,09402.

Dados para 4-(3-(4-alil-2-metoxifenoxi)propil)-1-(4-iodobenzil)-1H-1,2,3-triazol (7e): Sólido branco, purificado por cromatografia em coluna eluída com hexano-acetato de etila-diclorometano (3:1:3 v/v), P.f. = 98,3-99,2 °C, R_f = 0,45 (hexano-acetato de etila-diclorometano 3:1:3 v/v). IV (ATR) ν_max/cm^-1: 3110, 3062, 2999, 2951, 1588, 1513, 1461, 1419, 1260, 1227, 1140, 1009, 910, 797, 731, 655, 484. RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ: 2,17 (quint, 2H, J= 6,9 Hz); 2,90 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 3,33 (d, 2H, J = 6,6 Hz); 3,82 (s, 3H); 4,01 (t, 2H, J = 6,3 Hz); 5,00-5,12 (m, 2H); 5,41 (s, 2H); 5,95 (ddt_ap, 1H, J₁ = 16,8 Hz, J₂ = 10,2 Hz e J₃ = 6,6 Hz); 6,65-6,73 (m, 2H); 6,77 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,96 (d, 2H, J = 8,3 Hz); 7,24 (s, 1H); 7,68 (d, 2H, J = 8,3 Hz). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ: 22,1; 28,7; 39,7; 53,3; 55,8; 68,0; 94,3; 112,3; 113,4; 115,6; 120,4; 120,9; 129,6; 132,9; 134,5; 137,6; 138,1; 146,6; 147,9; 149,3. HRMS (M+H⁺): calculado para C₂₂H₂₅OIN₃O₂: 490,09915; encontrado: 490,09836. HRMS (M+Na⁺): calculado para for C₂₂H₂₄IN₃NaO₂: 512,08109; encontrado: 512,08038.

Dados para 4-(3-(4-alil-2-metoxifenoxi)propil)-1-(4-nitrobenzil)-1H-1,2,3-triazol (7f): Sólido branco, purificado por cromatografia em coluna eluída com hexano-acetato de etila-diclorometano (3:1:3 v/v), P.f. = 79,7-80,4 °C, R_f 0,29 (hexano-acetato de etila-diclorometano 3:1:3 v/v). IV (ATR) ν_max/cm^-1: 3111, 3062, 2949, 2911, 1590, 1518, 1465, 1348, 1227, 1139, 1014, 907, 849, 798, 713, 592. RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ: 2,19 (quint, 2H, J = 6,9 Hz); 2,94 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 3,31 (d, 2H, J = 6,7 Hz); 3,81 (s, 3H); 4,01 (t, 2H, J = 6,3 Hz); 5,00-5,12 (m, 2H); 5,59 (s, 2H); 5,94 (ddt_ap, 1H, J₁ = 16,8 Hz, J₂ = 10,2 Hz e J₃ = 6,7 Hz); 6,65-6,73 (m, 2H); 6,77 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 7,31-7,38 (m, 3H); 8,19 (d, 2H, J = 8,7 Hz). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ: 22,1; 28,6; 39,7; 52,9; 55,8; 68,0; 112,4; 113,4; 115,6; 120,4; 121,3; 124,2; 128,4; 133,0; 137,5; 141,9; 146,6; 147,9; 148,3; 149,3. HRMS (M+H⁺): calculado para C₂₂H₂₅N₄O₄: 409,18758; encontrado: 409,18677. HRMS (M+Na⁺): calculado para C₂₂H₂₄N₄NaO₄: 431,16952; encontrado: 431,16867.

Dados para 4-(3-(4-alil-2-metoxifenoxi)propil)-1-(4-metoxibenzil)-1H-1,2,3-triazol (7g): Sólido branco, purificado por cromatografia em coluna eluída com hexano-acetato de etila-diclorometano (3:1:3 v/v), P.f. = 88,9-90,4 °C, R_f = 0,22 (hexano-acetato de etila-diclorometano 3:1:3 v/v). IV (ATR) ν_max/cm^-1: 3114, 3062, 3005, 2951, 2868, 1587, 1512, 1455, 1295, 1251, 1227, 1131, 1032, 1015, 917, 801, 749, 652. RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ: 2,16 (quint, 2H, J = 7,0 Hz), 2,88 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,32 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,01 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 5,00-5,11 (m, 2H), 5,40 (s, 2H), 5,95 (ddt_ap, 1H, J₁ = 16,8 Hz, J₂ =9,9 Hz e J₃ = 6,6 Hz), 6,65-6,73 (m, 2H), 6,77 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,15-7,23 (m, 3H). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ: 22,1, 28,7, 39,7, 53,5, 55,3, 55,8, 68,1, 112,3, 113,4, 114,4, 115,5, 120,4, 120,6, 126,8, 129,5, 132,9, 137,6, 146,6, 147,6, 149,3, 159,8. HRMS (M+H⁺): calculado para C₂₃H₂₈N₃O₃: 394,21307; encontrado: 394,21225. HRMS (M+Na⁺): calculado para C₂₃H₂₇N₃NaO₃: 416,19501; encontrado: 416,19415.

Dados para 4-(3-(4-alil-2-metoxifenoxi)propil)-1-(4-(trifluorometoxi)benzil)-1H-1,2,3-triazol (7h): Sólido branco, purificado por cromatografia em coluna eluída com hexano-acetato de etila-diclorometano (3:1:3 v/v), P.f. = 93,4-94,9 °C, R_f = 0,49 (hexano-acetato de etila-diclorometano 3:1:3 v/v). IV (ATR) ν_max/cm^-1: 3118, 3063, 2949, 2878, 1590, 1511, 1454, 1259, 1225, 1138, 1034, 1014, 911, 800, 743, 652. RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ: 2,18 (quint, 2H, J = 6,9 Hz); 2,91 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 3,32 (d, 2H, J = 6,7 Hz); 3,81 (s, 3H); 4,01 (t, 2H, J = 6,3 Hz); 5,01-5,13 (m, 2H); 5,48 (s, 2H); 5,95 (ddt_ap, 1H, J₁ = 16,8 Hz, J₂ = 10,2 Hz e J₃ = 6,7 Hz); 6,65-6,73 (m, 2H); 6,77 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 7,19 (d, 2H, J = 8,6 Hz); 7,23-7,31 (m, 3H). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ: 22,1; 28,7; 39,7; 53,0; 55,8; 68,0; 112,3; 113,4; 115,6; 120,3 (q, J = 257,0 Hz); 120,4; 121,0; 121,4; 129,3; 133,0; 133,6; 137,6; 146,6; 148,0; 149,2-149,3 (m); 149,4HRMS (M+H⁺): calculado para C₂₃H₂₅F₃N₃O₃: 448,18480; encontrado: 448,18399. HRMS (M+Na⁺): calculado para C₂₃H₂₄F₃N₃NaO₃: 470,16675; encontrado: 470,16602.

Dados para 4-(3-(4-alil-2-metoxifenoxi)propil)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-1H-1,2,3-triazol (7i): Sólido branco, purificado por cromatografia em coluna eluída com hexano-acetato de etila-diclorometano (3:1:3 v/v), P.f. = 111,3-112,5 °C, R_f = 0,50 (hexano-acetato de etila-diclorometano 3:1:3 v/v). IV (ATR) ν_max/cm^-1: 3110, 3062, 2947, 2910, 1589, 1516, 1466, 1421, 1328, 1263, 1224, 1142, 1116, 1014, 908, 798, 740, 669. RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ: 2,19 (quint, 2H, J = 6,9 Hz); 2,92 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 3,32 (d, 2H, J = 6,7 Hz); 3,81 (s, 3H); 4,02 (t, 2H, J = 6,3 Hz); 5,00-5,13 (m, 2H); 5,54 (s, 2H); 5,94 (ddt_ap, 1H, J₁ = 16,8 Hz, J₂ = 10,2 Hz e J₃ = 6,74 Hz); 6,65-6,73 (m, 2H); 6,77 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 7,28 (s, 1H); 7,32 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 7,61 (d, 2H, J = 8,1 Hz). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ: 22,1; 28,8; 39,7; 53,2; 55,9; 68,0; 112,3; 113,4; 115,6; 120,4; 121,1; 123,8 (q, J = 270,8 Hz); 126,0 (q, J = 3,8 Hz); 128,0; 130,9 (q, J = 32,5 Hz); 133,0; 137,6; 138,8; 146,7; 148,1; 149,4. HRMS (M+H⁺): calculado para C₂₃H₂₅F₃N₃O₂: 432,18989; encontrado: 432,18903. HRMS (M+Na⁺): calculado para C₂₃H₂₄F₃N₃NaO₂: 454,17183; encontrado: 454,17093.

Dados para 4-(3-(4-alil-2-metoxifenoxi)propil)-1-(3,4-difluorobenzil)-1H-1,2,3-triazol (7j): Sólido branco, purificado por cromatografia em coluna eluída com hexano-acetato de etila-diclorometano (3:1:3 v/v), P.f. = 97,1-97,8 °C, R_f = 0,41 (hexano-acetato de etila-diclorometano 3:1:3 v/v). IV (ATR) ν_max/cm^-1: 3111, 3061, 2949, 1588, 1515, 1454, 1261, 1288, 1228, 1141, 1017, 915, 754. RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ: 2,18 (quint, 2H, J = 6,9 Hz); 2,92 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 3,32 (d, 2H, J = 6,7 Hz); 3,82 (s, 3H); 4,01 (t, 2H, J = 6,3 Hz); 5,00-5,12 (m, 2H); 5,43 (s, 2H); 5,95 (ddt_ap, 1H, J₁ = 16,8 Hz, J₂ = 10,2 Hz e J₃ = 6,7 Hz); 6,65-6,71 (m, 2H); 6,77 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 6,92-7,20 (m, 3H); 7,27 (s, 1H). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ: 22,1; 28,7; 39,7; 52,5; 55,9 (dl, J = 8,3 Hz); 68,0; 112,5; 113,4; 115,6; 117,0 (d, J = 17,3 Hz); 117,9 (d, J = 17,3 Hz); 120,4; 120,9; 124,0 (dd, J₁ = 6,8 Hz e J₂ = 3,8 Hz); 131,8-131,9 (m); 133,0; 137,5; 146,5; 148,1; 149,3; [148,6-148,9 (m), 151,9-152,2 (m)]. HRMS (M+H⁺): calculado para C₂₂H₂₄F₂N₃O₂: 400,18366; encontrado: 400,18274. HRMS (M+Na⁺): calculado para C₂₂H₂₃F₂N₃NaO₂: 422,16560; encontrado: 422,16473.

Dados para 4-(3-(4-alil-2-metoxifenoxi)propil)-1-(4-metilbenzil)-1H-1,2,3-triazol (7k): Sólido branco, purificado por cromatografia em coluna eluída com hexano-acetato de etila-diclorometano (3:1:3 v/v), P.f. = 59,6-60,9 °C, R_f = 0,42 (hexano-acetato de etila-diclorometano 3:1:3 v/v). IV (ATR) ν_max/cm^-1: 3111, 3061, 2953, 2916, 2880, 1588, 1514, 1449, 1420, 1260, 1228, 1140, 1014, 904, 845, 799, 75, 720, 650. RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ: 2,16 (quint, 2H, J = 7,0 Hz); 2,34 (s, 3H); 2,88 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 3,32 (d, 2H, J = 6,7 Hz); 3,81 (s, 3H); 4,01 (t, 2H, J = 6,4 Hz); 5,00-5,13 (m, 2H); 5,43 (s, 2H); 5,95 (ddt_ap, 1H, J₁ = 16,8 Hz, J₂ = 10,2 Hz e J₃ = 6,7 Hz); 6,65-6,73 (m, 2H); 6,77 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 7,10-7,18 (m, 4H); 7,21 (s, 1H). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ: 21,0; 22,1; 28,7; 39,7; 53,7; 55,8; 68,0 112,3; 113,4; 115,5; 120,4; 120,7; 127,9; 129,6; 131,7; 132,8; 137,5; 138,4; 146,6; 147,6; 149,3. HRMS (M+H⁺): calculado para C₂₃H₂₈N₃O₂: 378,21815; encontrado: 378,21719. HRMS (M+Na⁺): calculado para C₂₃H₂₇N₃NaO₂: 400,20010; encontrado: 400,19922.

Dados para 4-(3-(4-alil-2-metoxifenoxi)propil)-1-(2-bromobenzil)-1H-1,2,3-triazol (7l): Sólido branco, purificado por cromatografia em coluna eluída com hexano-acetato de etila-diclorometano (3:1:3 v/v), P.f. = 47,8-49,1 °C, R_f = 0,61 (hexano-acetato de etila-diclorometano 3:1:3 v/v). IV (ATR) ν_max/cm^-1: 3104, 3054, 2931, 1587, 1511, 1467, 1419, 1230, 1135, 1027, 948, 804, 744, 653. RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ: 2,19 (quint, 2H, J = 7,0 Hz); 2,92 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 3,32 (d, 2H, J = 6,7 Hz); 3,82 (s, 3H); 4,02 (t, 2H, J = 6,4 Hz); 5,00-5,13 (m, 2H); 5,61 (s, 2H); 5,95 (ddt_ap, 1H, J₁ = 16,8 Hz, J₂ = 10,2 Hz e J₃ = 6,7 Hz); 6,65-6,73 (m, 2H); 6,78 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 7,08 (dd, 1H, J₁ = 7,5 Hz e J₂ = 1.6 Hz); 7,15-7,31 (m, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,59 (dd, 1H, J₁ = 7,8 Hz e J₂ = 1,1 Hz). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ: 22,1; 28,7; 39,7; 53,6; 55,8; 68,1; 112,3; 113,4; 115,5; 120,3; 121,3; 123,2; 128,1; 130,1; 130,2; 132,9; 133,1; 134,4; 137,6; 146,6; 147,7; 149,3. HRMS (M+H⁺): calculado para C₂₂H₂₅BrN₃O₂: 442,11301; encontrado: 442,11197. HRMS (M+Na⁺): calculado para C₂₂H₂₄BrN₃NaO₂: 464,09496; encontrado: 464,09390.

Dados para 4-(3-(4-alil-2-metoxifenoxi)propil)-1-(3-bromobenzil)-1H-1,2,3-triazol (7m): Sólido branco, purificado por cromatografia em coluna eluída com hexano-acetato de etila-diclorometano (3:1:3 v/v), P.f. = 65,9-67,1 °C, R_f = 0,32 (hexano-acetato de etila-diclorometano 3:1:3 v/v). IV (ATR) ν_max/cm^-1: 3110, 3062, 2949, 2881, 1589, 1514, 1462, 1260, 1227, 1140, 1013, 798, 726, 689, 586. RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ: 2,18 (quint, 2H, J = 6,9 Hz); 2,91 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 3,32 (d, 2H, J = 6,7 Hz); 3,82 (s, 3H); 4,02 (t, 2H, J = 6,3 Hz); 5,00-5,13 (m, 2H); 5,44 (s, 2H); 5,94 (ddt_ap, 1H, J₁ = 16,8 Hz, J₂ = 10,2 Hz e J₃ = 6,7 Hz); 6,65-6,73 (m, 2H); 6,78 (d, 1H, J = 7,9 Hz); [7,10-7,30 (m), 7.38 (sl), 7,46 (d_ap, J = 7,8 Hz, 5H]. RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ: 22,1; 28,7; 39,7; 53,1; 55,8; 68,0; 112,3; 113,4; 115,6; 120,4; 121,0; 123,0; 126,4; 130,6; 130,8; 131,7; 132,9; 137,1; 137,6; 146,6; 148,0; 149,3. HRMS (M+H⁺): calculado para for C₂₂H₂₅BrN₃O₂: 442,11301; encontrado: 442,11218. HRMS (M+Na⁺): calculado para for C₂₂H₂₄BrN₃NaO₂: 464,09496; encontrado: 464,09412.

Ensaios biológicos

Cultivo de linhagens celulares

As linhagens celulares HL60 (leucemia mieloide aguda), Nalm6 (leucemia linfoide aguda) e B16F10 (melanoma metastático murino) foram cultivadas em meio RPMI-1640 (Roswell Park Memorial Institute Medium) pH 7,4 suplementado com 10% v/v de soro fetal bovino, 100 U/mL de penicilina e 100 µg/mL de estreptomicina. As células cresceram em garrafas de cultivo celular sob atmosfera umidificada com 5% de CO₂.

Ensaio de Viabilidade Celular (MTT)

Células HL60 e Nalm6 (7,0 x 10⁴ células/poço) e B16F10 (1,0 x 10⁴ células/poço) foram semeadas em placas de 96 poços, cada um contendo 100 µL de meio RPMI completo e 100 µL de soluçao de cada composto em diferentes concentraçoes. Os compostos foram diluídos em meio RPMI contendo 10% v/v de soro fetal bovino e 0,4% v/v de DMSO (Sigma). Células tratadas com 0,4% v/v de DMSO (veículo) foram utilizadas como controle. Após 48 horas de incubaçao, 10 µL de MTT (5 mg/mL, Sigma) foram adicionados em cada poço. Após 3 horas a 37 °C, a soluçao contendo MTT foi removida dos poços e entao foram adicionados 100 µL/poço de DMSO para solubilizaçao do formazan. Finalmente, a absorbância foi avaliada em leitora de microplacas (Spectra Max M5, Molecular Devices).

 

RESULTADOS E DISCUSSAO

Síntese dos compostos triazólicos derivados do eugenol

A primeira etapa envolvida na preparaçao dos compostos derivados do eugenol contendo núcleos 1,2,3-triazólicos correspondeu à extraçao do eugenol (1). Este composto foi obtido por hidrodestilaçao do cravo da índia e purificado por cromatografia em coluna de sílica gel. Em seguida, o eugenol (1) foi submetido a reaçoes de alquilaçao resultando na obtençao dos derivados (2) e (4) conforme apresentado no Esquema 1.¹⁶

 

 

Para a síntese dos compostos triazólicos derivados do eugenol foi necessária a preparaçao de várias azidas benzílicas (estrutura geral (5) no Esquema 2) que foram obtidas em duas etapas a partir dos álcoois benzílicos correspondentes, de acordo com a metodologia descrita na literatura.¹⁷

 

 

A etapa chave envolvida na síntese dos compostos triazólicos derivados do eugenol correspondeu à reaçao de cicloadiçao entre um alcino e uma azida catalisada por cobre (I) (CuAAC), também conhecida como reaçao "click".^18-23 Assim, os compostos 6a-6n e 7a-7m foram preparados a partir dos compostos alquilados (2 e 4) e as azidas benzílicas (5), e obtidos com rendimentos sinteticamente úteis (77%-91%) (Esquema 3).

 

 

Os compostos triazólicos foram obtidos empregando-se condiçoes de reaçao similares àquelas previamente descritas na literatura.¹⁷ As reaçoes, de modo geral, duraram menos do que um minuto e nao foram observadas variaçoes de velocidade das transformaçoes utilizando-se azidas benzílicas contendo grupos doadores ou retiradores de elétrons ligados ao anel aromático. O alquino terminal utilizado (2 ou 4) também nao influenciou a velocidade dos processos "click".

Todos os compostos triazólicos foram completamente caracterizados pelas espectroscopias de RMN (¹H e ¹³C) e no infravermelho (IV) bem como pela espectrometria de massas. Nos espectros de RMN de ¹H, o sinal atribuído ao hidrogênio presente no anel triazólico foi observado como um simpleto dentro da faixa de 7,20-7,67 ppm. Os sinais referentes aos átomos de hidrogênios metilênicos ligados ao oxigênio e ao nitrogênio também foram observados como simpletos nos espectros de RMN de ¹H. No espectro de RMN de ¹³C foi observado que o número de sinais presentes e os deslocamentos químicos sao compatíveis com as estruturas das substâncias. Nos espectros no IV, as bandas esperadas para os grupos funcionais foram observadas. As fórmulas moleculares dos derivados triazólicos do eugenol 6a-6n e 7a-7m foram confirmadas pela espectrometria de massas de alta resoluçao. Cabe destacar que a síntese dos compostos foi planejada de modo a avaliar o efeito dos diferentes grupos benzila ligados à porçao triazólica (Esquema 3) bem como do tamanho da cadeia alquílica (ligando a porçao eugenol à porçao triazólica) sobre a atividade citotóxica dos compostos.

Avaliaçao da atividade citotóxica dos compostos triazólicos derivados do eugenol

Os compostos triazólicos 6a-6n e 7a-7m foram inicialmente avaliados com respeito aos seus efeitos citotóxicos contra a linhagem leucêmica HL60 (leucemia mieloide aguda). Esta linhagem foi tratada com diferentes concentraçoes dos compostos (100, 50 e 25 µmol L^-1) por 48 horas. Os testes foram realizados em triplicata e os resultados obtidos para a viabilidade celular estao apresentados na Tabela 1.

 

 

Nao foi possível estabelecer uma correlaçao entre estruturas químicas e atividade biológica. Os resultados apresentados mostram que os compostos 6n, 7a, 7c, 7e e 7m foram os mais ativos e apresentaram uma reduçao igual ou superior a 80% de células viáveis nos tratamentos a 100 µmol L^-1.

Devido ao efeito citotóxico mais pronunciado para estas substâncias, elas foram consideradas promissoras e tiveram suas atividades citotóxicas avaliadas contra as linhagens celulares HL60, Nalm6 e B16F10 para determinaçao de valores de IC₅₀. Neste caso, as linhagens foram tratadas com diferentes concentraçoes dos compostos (200, 150, 125, 100, 75, 50 e 25 µmol L^-1), por 48 horas. Esses testes foram realizados em triplicata e os resultados obtidos sao apresentados na Tabela 2.

 

 

Comparando-se os valores de IC₅₀ apresentados na Tabela 2, observa-se, como tendência geral, que a linhagem mieloide (HL60) apresentou maior sensibilidade ao efeito citotóxico dos compostos em relaçao à linhagem linfoide (Nalm6) e murina (B16F10). Além disso, observa-se que dos cinco compostos mais ativos, quatro (7a, 7c, 7e, 7m) possuem como característica estrutural comum o tamanho da cadeia carbônica lateral do anel triazólico, que é comparativamente maior que a do composto 6n.

Para a linhagem HL60, verifica-se que todos os compostos foram capazes de inviabilizar o crescimento celular, apresentando valores de IC₅₀ abaixo de 100 µmol L^-1. No entanto, dentre os cinco compostos investigados, o composto 6n foi o de maior atividade, apresentando valor de IC₅₀ igual a 70,74 µmol L^-1. Para a linhagem Nalm6, observa-se que os compostos mais ativos, 6n e 7m, possuem como característica estrutural comum a presença do grupo 3-bromofenila. O composto 6n, que possui menor comprimento da cadeia alifática conectando a porçao eugenol à porçao triazólica, apresentou maior efeito citotóxico contra esta linhagem celular (IC₅₀ igual a 66,30 µmol L^-1). Por último, em relaçao à linhagem celular B16F10, a qual é refratária ao tratamento quimioterápico em geral,²⁴ observa-se que apenas o composto 7a foi capaz de diminuir a viabilidade celular, caracterizando-se como derivado triazólico do eugenol que apresentou atividade citotóxica contra as três linhagens celulares investigadas.

 

CONCLUSAO

A conversao do eugenol em derivados contendo porçoes 1,2,3-triazólicas e avaliaçao da citotoxicidade destes resultou na identificaçao de cinco derivados que significativamente reduziram a viabilidade da linhagem leucêmica mieloide HL60. A subsequente avaliaçao destes derivados mais ativos mostrou que três deles apresentaram atividade contra a linhagem leucêmica linfoide Nalm6 enquanto que apenas um derivado apresentou citotoxicidade contra a linhagem de melanoma metastático murino B16F10. Embora as atividades descritas sejam moderadas, acredita-se que derivados triazólicos do eugenol possam representar uma classe de compostos a serem explorados visando à obtençao de novos agentes quimioterápicos contra o câncer. Estudos neste sentido estao em andamento em nossos laboratórios.

 

MATERIAL SUPLEMENTAR

Espectros de RMN, no IV e de massas utilizados na caracterizaçao dos compostos estao disponíveis em http://quimicanova.sbq.org.br, na forma de arquivo PDF, com acesso livre.

 

AGRADECIMENTOS

A Fundaçao de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais (FAPEMIG) pelo apoio por intermédio do Programa de Apoio a Grupos Emergentes (PRONEM) e CEX-APQ-02957-17. A Coordenaçao de Aperfeiçoamento de Pesso, al de Nível Superior (CAPES) pelo apoio por meio do Programa Nacional de Cooperaçao Acadêmica (PROCAD) e pela concessao de uma bolsa de estudos (PARG).

 

REFERENCIAS

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