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INTRODUÇÃO

A preocupação com os problemas ambientais se intensificou mundialmente na década de 1990. Em 1992, o Brasil sediou a Conferência das Nações Unidas sobre o Meio Ambiente e o Desenvolvimento, também conhecida como ECO-92, onde foi produzido um documento chamado Agenda 21 com objetivo de atingir o desenvolvimento sustentável.¹ Desde então, apesar dos avanços alcançados, ainda estamos distantes desse objetivo. Frequentemente, um dos maiores problemas em nível ambiental e industrial é lidar com rejeitos gerados em um processo químico. Uma prova disso é que, em sua história recente, o Brasil enfrentou dois desastres consecutivos com o rompimento de barragens de rejeitos de mineração, nas cidades de Mariana (2015) e Brumadinho (2019), causando significativo impacto social, ambiental e econômico. Nesse propósito, a Química Verde se apresenta como uma alternativa para nortear o desenvolvimento de processos sustentáveis.^2,3

A filosofia da Química Verde é composta por um conjunto de doze princípios inicialmente estabelecidos em 1998 por Paul Anastas e John Warner² e que logo foram ampliados por Neil Winterton. O novo conjunto de princípios proposto por Winterton, que ficou conhecido como os "segundos doze princípios da Química Verde", é essencialmente voltado para a implementação de processos industriais sustentáveis.⁴ Particularmente, esse novo conjunto de princípios vem estabelecer uma fronteira entre químicos laboratoriais e engenheiros químicos/químicos industriais. Dos químicos laboratoriais é pedido que apresentem dados adicionais para quantificar a verdura de uma reação desenvolvida, de modo a facilitar o escalonamento de processos por parte dos engenheiros/químicos industriais e evitar a perda das características "verdes".⁵

Um dos principais pilares da Química Verde, especialmente visando a implementação de uma nova Indústria Química Verde, é a minimização na geração de rejeitos e de produtos nocivos à saúde humana. Inserida nesse contexto, a abordagem pot-econômica em síntese orgânica, também conhecida como síntese one-pot, é uma importante ferramenta rumo ao desenvolvimento sustentável e a uma química "mais verde".⁶ De uma forma geral, o uso dessa estratégia garante um aumento significativo da complexidade molecular através da formação de um maior número de ligações químicas por operação sintética.

Do ponto de vista sintético, é vantajosa a condução de reações em um único vaso, especialmente se algum intermediário formado apresenta riscos à saúde e/ ou características indesejáveis, tais como mal cheiro, elevada toxicidade, lacrimejante, potencial explosivo, entre outras. Frequentemente, a instabilidade de alguns intermediários é também uma limitação que causa redução do rendimento, em função da decomposição e do surgimento de subprodutos no processo de isolamento.

Existem diversos termos para definir uma síntese one-pot, tais como reações multicomponentes, tandem, cascata, dominó e telescópica. Em 1996, Tietze definiu uma reação dominó como uma sucessão de transformações resolvidas no tempo, que envolvem a formação de duas ou mais ligações sob as mesmas condições, sendo a etapa subsequente uma consequência da funcionalidade formada na etapa anterior. Ele também utiliza o termo tandem para expressar duas ou mais reações ocorrendo ao mesmo tempo, porém sem resolução temporal.⁷ No mesmo ano, Denmark e Thorarensen sugeriram utilizar o termo tandem de modo a agrupar todas as transformações que ocorrem uma após a outra e usar modificadores (e.g. dominó, sequencial) para especificar a ordem das reações.⁸ Por outro lado, reações multicomponentes são processos convergentes em que três ou mais substratos reagem em um único vaso para formar um produto que contém parte de todos os reagentes.⁹

Uma abordagem bastante interessante é a execução de múltiplas transformações (incluindo work-up e quenches) através da adição sequencial de reagentes sem o isolamento de intermediários. Essa abordagem tem sido chamada de telescope (ou variações como telescoping, dentre outras) e vem se destacando por minimizar a produção de rejeitos químicos, reduzir custos operacionais e evitar o contato com intermediários tóxicos e/ou instáveis.¹⁰ A palavra "telescópica" na língua portuguesa remete a objetos cujos segmentos, em geral cilíndricos e ocos, se encaixam uns nos outros, em analogia ao instrumento de observação astronômica.¹¹ Assim, no sentido conotativo, ela expressa a redução ou compressão de algo. Em termos químicos, o conceito de síntese telescópica vem expressar a redução no número de vasos de reação a apenas um. Logo, em contraste a uma síntese multi-etapas convencional (i.e., onde há isolamento e purificação dos intermediários), uma síntese multi-etapas telescópica é conduzida de forma one-pot através da geração e consumo in situ dos intermediários, conforme apresentado no Esquema 1.

 

 

O emprego da abordagem telescópica em síntese orgânica vem crescendo nos últimos anos e exemplos encontram-se aplicados, principalmente, na preparação de compostos heterocíclicos, reações de acoplamento e fluxo-contínuo. Assim, o objetivo desse trabalho é divulgar o conceito de síntese telescópica por meio de exemplos representativos, visando incentivar o desenvolvimento de novas reações e processos mais sustentáveis através da redução de tempo reacional, número de etapas e de custo além de economia de reagentes e solventes.

 

A ABORDAGEM TELESCÓPICA EM SÍNTESE ORGÂNICA

Em 2013, Smith e colaboradores descreveram um elegante protocolo para a síntese de pirrolidinas 3,4-dissubstituídas a partir de derivados N-alil-b-amino ácidos.¹² Essa transformação envolve uma série de reações sequenciais feitas one-pot e sem as purificações dos intermediários: ozonólise, olefinação de Wittig, adição de Michael assimétrica/lactonização e abertura de anel lactônico via metanólise (Esquema 2). O processo se inicia com a ozonólise do substrato a -78 ºC em diclorometano e quenche do ozonídeo com sulfeto de dimetila à temperatura ambiente. Em seguida, o solvente é evaporado e trocado por clorofórmio para a reação de Wittig, que é realizada sob refluxo. Ao final dessa, mais uma vez, o solvente é evaporado e trocado por diclorometano para a adição de Michael assimétrica catalisada por tetramisol como organocatalisador, seguida de lactonização e metanólise à temperatura ambiente. O protocolo levou à pirrolidina desejada em 52% de rendimento total (99% ee) após a cromatografia em coluna, a única purificação realizada durante todo o processo. Esse rendimento global contrasta bem com os 21% obtido no caso da reação multi-etapas convencional (i.e., onde cada intermediário foi isolado), o que demostra a vantagem de se utilizar a abordagem telescópica. Ademais, os autores ressaltam que a lactona intermediária é instável e se decompõe facilmente durante o processo de isolamento e purificação. Como pode ser percebido, o protocolo é todo realizado no mesmo vaso reacional, onde ocorrem duas trocas de solventes e etapas conduzidas em diferentes temperaturas.

 

 

Estratégias telescópicas também foram estudadas para acessar o núcleo piperidínico. Partindo de 6-acilciclo-hex-2-enonas, Cuthbertson e Taylor utilizaram uma série de reações sequenciais para preparar piperidinas 2,6-sin-dissubstituídas (Esquema 3).¹³ Foi demonstrado que o tratamento de b-dicetonas com excesso de amônia em metanol resultou na formação de 2,3,4,5-tetra-hidropiridinas através de um processo tandem de três etapas envolvendo aminação de Michael, iminação intramolecular para a formação do núcleo isoquinuclidinona e metanólise (retro-Dieckmann). Uma posterior hidrogenação catalítica diastereosseletiva telescópica leva às piperidinas 2,6-sin-dissubstituídas correspondentes em bons rendimentos, após a única purificação realizada durante todo o processo. Mais uma vez, o protocolo é todo realizado no mesmo vaso reacional, o que evita a purificação das tetra-hidropiridinas, visto que elas se decompõem durante o processo de isolamento/purificação. A metodologia desenvolvida foi aplicada pelos autores na síntese racêmica do produto natural cis-2-(6-pentilpiperidin-2-il)acetato de metila em 90% de rendimento a partir da 6-hexanoilciclo-hexen-2-ona (Esquema 3).

 

 

Dentre o vasto número de compostos heterocíclicos, os tiazóis e as quinoxalinas aparecem com destaque devido às suas múltiplas aplicações em variados ramos da química (agroquímica, materiais, química medicinal, indústria, etc).¹⁴ A metodologia tradicional para a síntese de tiazóis e quinoxalinas consiste na condensação de a-halo-cetonas com tioureias (síntese de Hanzstch),¹⁵ e o-fenilenodiaminas, respectivamente.¹⁴

Recentemente, relatamos sínteses telescópicas eficientes desses heterociclos a partir de compostos b-dicarbonilados e estirenos mediada pelo ácido tribromoisocianúrico (TBCA) a partir de reações sequenciais realizadas no mesmo vaso (Esquema 4).^16,17 Inicialmente, foi preparado um composto a-bromo-b-dicarbonilado pela halogenação seletiva de b-ceto-ésteres e b-dicetonas com ácido tribromoisocianúrico¹⁸ e seguiu-se a adição de tioureias ou o-fenilenodiamina ao meio reacional, o que levou aos 2-amino-5-carboxi-tiazóis e quinoxalinas, respectivamente.¹⁶ Por outro lado, a transformação de estirenos substituídos em 4-aril-2-aminotiazóis foi realizada a partir da co-halogenação com excesso de ácido tribromoisocianúrico em água para formação regiosseletiva da bromoidrina¹⁹ e sua posterior oxidação ao brometo de fenacila. Em seguida, foram adicionadas tioureias e o meio reacional foi ajustado para uma mistura de acetonitrila/água (1:1), sendo os tiazóis isolados por filtração simples.¹⁷ Esse protocolo consiste em uma reação tandem (formação do brometo de fenacila), seguida de telescópica, tendo o TBCA um papel duplo, como fonte de halogênio eletrofílico para a reação de co-halogenação e de oxidante da bromoidrina. Em um estudo comparativo, a 4-fenil-tiazol-2-amina foi preparada de modo convencional em 61% a partir do estireno, um rendimento menor do que o obitdo na reação telescópica realizada em um único vaso (70%).

 

 

É bem conhecido que os organo-halogenados, normalmente, possuem efeitos nocivos à saúde e ao meio ambiente.²⁰ Em particular, a abordagem pot-econômica desenvolvida evitou o contato direto com compostos a-bromocarbonilados, que são tóxicos e lacrimejantes. Além disso, houve uma minimização do custo operacional, do tempo e da geração de rejeitos com a ausência de etapas de isolamento e purificação dos intermediários. Cabe ressaltar que as reações envolvendo o ácido tribromoisocianúrico resultam em ácido cianúrico como subproduto, que é inerte nas condições empregadas e facilmente removido por filtração ou mantido em solução no meio reacional. Além disso, é importante destacar que o ácido cianúrico é substrato de partida para a preparação do ácido tribromoisocianúrico.²¹ Esse fato é vantajoso do ponto de vista da Química Verde, pois permite a regeneração do reagente de halogenação.

A síntese telescópica one-pot de derivados tiofênicos polifuncionalizados foi estudada por Ila e colaboradores. O processo é baseado na condensação de cetonas com ditioésteres, seguida de S-alquilação com compostos α-halo-metilênicos contendo grupos retiradores elétrons e uma nova condensação aldólica intramolecular (Esquema 5).²² O interessante é que toda a síntese foi efetuada no mesmo vaso, com etapas de resfriamento e aquecimento, e a base (NaH) foi empregada em excesso, servindo tanto para a etapa de condensação inicial quanto para a condensação aldólica. Nessa condições, tiofenos tri- e tetrassubstituídos foram preparados em bons rendimentos.

 

 

Compostos N-heterocíclicos de seis membros de interesse biológico podem ser preparados em excelentes rendimentos através de um processo telescópico one-pot quimiosseletivo de duas etapas descrito por Padmaja, Balamurali e Chanda.²³ A reação envolve uma sulfonilação de 2-aminopiridinas/-pirazinas/-piridazinas na presença de cloreto de 2-clorobenzenossulfonila à temperatura ambiente e posterior aquecimento do vaso reacional para o acoplamento C-N do tipo Ullmann catalisado por Cu(I), como apresentado no Esquema 6.

 

 

A utilização de processos telescópicos em fluxo contínuo na obtenção de heterociclos é explorada por diversos grupos de pesquisa e tem aplicações na indústria farmacêutica.²⁴ Em 2017, Pastre et al. desenvolveram um protocolo para a síntese de 3-tio-1,2,4-triazóis a partir de hidrazidas e isotiocianatos.²⁵ Os resultados obtidos revelaram uma considerável redução nos tempos de reação e um aumento nos rendimentos em comparação com a reação multi-etapas convencional. A metodologia consiste na geração in situ de tiossemicarbazidas através da condensação de hidrazidas com isotiocianatos, seguida da ciclização em meio básico e, por fim, uma S-alquilação com haletos de benzila/ alquila (Esquema 7). Em extensão a esse trabalho, o mesmo grupo utilizou a metodologia desenvolvida para a preparação do fármaco lesinurad (Zurampic^®, AstraZeneca),²⁶ um inibidor da proteína transportadora de ácido úrico URAT1 e indicado no tratamento de doentes com gota.

 

 

Nesse mesmo contexto, Baumann, Garcia e Baxendale estudaram a síntese telescópica em fluxo contínuo de 1,2,4-triazóis através da geração in situ de isocianoacetato de etila a partir de N-formilglicina e trifosgênio, e posterior reação com sais de arildiazônio (Esquema 8).²⁷ O isocianoacetato de etila e seus derivados são blocos de construção amplamente utilizados na síntese de heterociclos, especialmente em reações one-pot. No entanto, eles normalmente exibem odor pungente e são sensíveis a luz e umidade. Além disso, são tradicionalmente preparados pela desidratação de formamidas primárias utilizando reagentes tóxicos e corrosivos como fosgênio, trifosgênio, cloreto de fosforila e cloreto de oxalila.²⁸ Assim, a abordagem telescópica em condições de fluxo contínuo garante uma segurança inerente ao método, minimizando a exposição e manipulação dessas substâncias.

 

 

Em se tratando de processos telescópicos envolvendo reações catalisadas por metais de transição, Organ e colaboradores desenvolveram uma metodologia em fluxo contínuo de três etapas (diazotação de anilinas substituídas, iodação e acoplamento) para a síntese de bifenilas e diarilacetilenos partindo de anilinas.²⁹ Em particular, a utilização direta de anilinas como substratos de partida é vantajosa por serem facilmente acessíveis e apresentarem baixo custo. A versatilidade dessa estratégia consiste em promover a formação de ligação carbono-carbono através de reações de acoplamento cruzado de Suzuki-Miyaura e Sonogashira com iodetos de arila, gerados in situ via diazotação de anilinas com nitrito de terc-butila e iodação com iodeto de tetrabutilamônio (Esquema 9).

 

 

Ainda no contexto de formação de ligação carbono-carbono, Taylor et al. publicaram uma conversão telescópica one-pot de ceto-fosfonatos derivados de hidróxi-ciclo-alquenonas em α-metileno-γ-butirolactonas em bons rendimentos (Esquema 10). A metodologia envolve uma adição de Michael intramolecular seguida de olefinação de Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) e foi utilizada pelos autores para a preparação do produto natural (+)-paeonilactone B.³⁰

 

 

Recentemente, Lipshutz et al. publicaram uma síntese telescópica one-pot de boscalida, um ingrediente ativo do grupo das carboxamidas encontrado em vários fungicidas (Emerald^®, Endura^®, Pristine^®, BASF). A síntese foi feita em água a partir do o-cloro-nitrobenzeno e se inicia com um acoplamento Suzuki-Miyaura, seguido da redução do grupo nitro e acilação da bifenilamina formada com um derivado do cloreto do ácido nicotínico (Esquema 11).³¹ Curiosamente, foram obtidos resultados semelhantes entre a reação telescópica e a multi-etapas convencional.

 

 

Recentemente, nosso grupo relatou uma nova metodologia para síntese de 1,3-diinos não simétricos baseada nas reações de Hunsdiecker (halo-descarboxilação de ácidos carboxílicos)³² e Cadiot-Chodkiewics (reação entre um alquino terminal e um haleto de alquinila em presença de Cu(I), uma base orgânica e um agente redutor para formar um 1,3-diino).³³ A metodologia consiste na bromo-descarboxilação do ácido fenilpropiólico mediada pelo ácido tribromoisocianúrico para gerar 1-bromo-1-fenilacetileno in situ seguida do acoplamento cruzado com um alquino terminal catalisado por Cu(I) (Esquema 12).³⁴

 

 

A fixação de CO₂ através da inserção em organometálicos para formar ligação carbono-carbono é uma abordagem valiosa em síntese orgânica. Um exemplo muito interessante de síntese multi-etapas telescópica envolvendo a aplicação dessa estratégia na preparação de β-lactonas foi descrito por Vellalath e Romo em 2017 (Esquema 13).³⁵ A metodologia envolve três etapas realizadas em dois vasos reacionais: (1) formação de organozinco alílico a partir de brometos de alila e zinco em pó (excesso) na presença de LiCl (processo de Knochel), (2) carboxilação com CO₂ e quenche com ácido aquoso e (3) bromo-lactonização do ácido insaturado formado. Experimentalmente, a formação do organometálico ocorre em presença de Ar e então o balão reacional é evacuado e preenchido com CO₂ através de uma bexiga com o gás. Ademais, após a reação de carboxilação e quenche, o meio reacional é filtrado para a retirada do excesso do zinco, o solvente é evaporado e o ácido insaturado bruto é utilizado na etapa de bromo-lactonização. Como esperado, a única purificação em todo o processo foi realizada no produto final.

 

 

CONSIDERAÇÕES FINAIS

A síntese telescópica não só está diretamente relacionada com a prevenção na geração de resíduos (i.e., primeiro princípio da Química Verde), mas também com a realização de uma química segura. A geração in situ seguida do consumo de intermediários tóxicos e/ou instáveis garante uma segurança inerente à síntese telescópica. Assim, essa estratégia evita que o operador tenha contato direto e manipule essas substâncias. Ainda, a manutenção de intermediários instáveis no meio reacional para o consumo subsequente evita a degradação desses compostos nos processos de isolamento e purificação.

Cabe ressaltar que para a execução de múltiplas transformações em um único vaso de reação, alguns critérios devem ser observados, especialmente em relação à compatibilidade de todos os componentes (i.e., reagentes, produtos e subprodutos) e condições. Idealmente, em uma síntese do tipo telescópica, as etapas individuais devem produzir os respectivos intermediários-chave quantitativamente ou em bons rendimentos. Além disso, a escolha e, por sua vez, a compatibilidade do solvente, é fundamental para o sucesso do processo. Preferencialmente, todas as etapas individuais devem ser conduzidas em um único solvente. No entanto, é possível a mudança de solvente através da realização de misturas. Outro ponto significativo envolve o uso de reagentes em excesso. Nesse caso, é importante que eles sejam inertes em etapas posteriores ou que o excesso seja utilizado em uma etapa subsequente para formar o produto desejado. Ainda, o acúmulo de subprodutos e/ ou produtos colaterais, em função das múltiplas etapas, pode, eventualmente, ser uma limitação para uma síntese telescópica.

Assim, com o exposto acima, espera-se que esse trabalho sirva de inspiração para o desenvolvimento de novas transformações telescópicas em direção a uma química sustentável e segura.

 

AGRADECIMENTOS

Agradecemos ao CNPq e à CAPES pelos apoios financeiros recebidos.

 

REFERÊNCIAS

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